《藥品評價(jià)》2019年第16卷第07期刊登了中國糖尿病前期臨床干預專(zhuān)家組制訂的《中國糖尿病前期臨床干預專(zhuān)家共識（征求意見(jiàn)稿）》，其中指出，****、α-葡萄糖苷酶抑制劑、噻唑烷二酮類(lèi)、GLP-1受體激動(dòng)劑以及減肥藥奧利司他等藥物治療可降低糖尿病前期人群發(fā)生糖尿病的風(fēng)險，這一推薦意見(jiàn)與《中國2型糖尿病防治指南（2017年版）》中的相關(guān)內容相同。2018年1月發(fā)表的《多囊性卵巢綜合征中國診療指南》也對奧利司他予以了推薦。
一、糖尿病前期與糖尿病
糖尿病前期指由正常糖代謝向糖尿病轉化的過(guò)渡階段，此階段患者血糖值比血糖正常者高，但沒(méi)有達到糖尿病診斷標準，包括空腹血糖受損(impaired fasting glucose，IFG)，即空腹血糖(fasting plasma glucose，FPG)≥6.1mmol/L，<7.0mmol/L；糖負荷后2h血糖(2-hour postprandial blood glucose，2hPG)<7.8mmol/L和糖耐量異常(impaired glucose tolerance，IGT)，即FPG<7.0mmol/L；2hPG≥7.8mmol/L，<11.1mmol/L及兩者的混合狀態(tài)(IFG+IGT)，是糖尿病預防的重點(diǎn)對象(WHO 1999標準)。《中國糖尿病前期臨床干預專(zhuān)家共識（征求意見(jiàn)稿）》援引2007～2008年全國調查數據稱(chēng)，按照WHO 1999標準，我國約有1.48億糖尿病前期人群。
雖然《中國糖尿病前期臨床干預專(zhuān)家共識（征求意見(jiàn)稿）》同時(shí)推薦了****、α-葡萄糖苷酶抑制劑、噻唑烷二酮、GLP-1受體激動(dòng)劑與奧利司他，但以吡格列酮為代表的噻唑烷二酮類(lèi)藥物的應用因為安全性問(wèn)題而受到限制，****、α-葡萄糖苷酶抑制劑與GLP-1受體激動(dòng)劑均為處方藥，其可及性不及OTC的奧利司他。
美國糖尿病協(xié)會(huì )（ADA）于2019年1月更新的《2型糖尿病防治指南》再次重申，充分且前后一致的證據證實(shí)，包括奧利司他在內的肥胖管理能于延緩糖尿病前期進(jìn)展為2型糖尿病，且有助于治療2型糖尿病。
ADA指南援引XENDOS試驗與Hollander等人的研究分別支持奧利司他用于預防與治療2型糖尿病。其中XENDOS試驗證實(shí)，連續治療4年后，奧利司他120 mg tid組與安慰劑組2型糖尿病的累積發(fā)病率分別為5.5%與8.3%。主要結果如表1與圖1所示。
表1 基線(xiàn)處不同OGTT狀態(tài)的受試者治療4年后的2型糖尿病發(fā)病率
圖1 XENDOS試驗中各時(shí)間點(diǎn)未發(fā)生2型糖尿病的受試者人數
在中國，由中國現代內分泌學(xué)奠基人之一的史軼蘩院士主持的一項隨機化雙盲、安慰劑對照試驗證實(shí)，與安慰劑相比，奧利司他能顯著(zhù)改善2型糖尿病與IGT患者的糖耐量水平，如表2所示。
表2 史軼蘩試驗的糖耐量結果
除了ADA指南中援引的Hollander試驗，另有多項大規模、隨機化、安慰劑對照的雙盲試驗考察了奧利司他對超重/肥胖合并2型糖尿病患者的血糖控制效果的影響，如表3、4所示。
表3 奧利司他對空腹血糖的影響
表4奧利司他對HbA1c的影響
二、多囊性卵巢綜合征
多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是常見(jiàn)的生殖內分泌代謝性疾病，嚴重影響患者的生命質(zhì)量、生育及遠期健康。《多囊性卵巢綜合征中國診療指南》推薦伴有代謝異常的PCOS患者可采用奧利司他降低體脂，從而改善其代謝情況。
多項臨床試驗考察并驗證了奧利司他應用于PCOS患者的安全性與有效性，其中，我國首都醫科大學(xué)研究人員發(fā)表于A(yíng)rchives of Gynecology and Obstetrics雜志的一項隨機化、雙盲、安慰劑對照試驗證實(shí)在達英-35(炔雌醇環(huán)丙孕酮片)的基礎分別添加奧利司他（DO組）、****（DM組）與奧利司他+****（DOM組）以及單獨采用達英35治療（D組）均可顯著(zhù)改善PCOS患者的血清睪酮、性激素結合球蛋白（SHBG）與游離雄激素指數（FAI）。除了D組以外其他各組的硫酸脫氫表雄酮（DHEA-S）與雄烯二酮水平均有顯著(zhù)降低，僅有DOM組的游離睪酮（FT）水平可見(jiàn)顯著(zhù)降低。DO組與DOM組的的體脂量與體脂率可見(jiàn)顯著(zhù)降低。
Graff SK等人發(fā)表于Int J Clin Pract. 雜志2016年第70卷第6期的一篇納入9項臨床試驗（包括3項前瞻性的非隨機化試驗與6項隨機化試驗）結果證實(shí)，奧利司他與干甲雙胍對PCOS患者的BMI、HOMA、睪酮水平與胰島素有著(zhù)相似的積極作用，其WMD依次為-0.65% (95% CI: -2.03~0.73)、-3.60% (95% CI: -16.99~9.78)、-2.08%(95% CI: -13.08 ~8.93)與-5.51% (95% CI: -22.27~11.26)。而Panda SR等人發(fā)表于J Obstet Gynaecol India.的一項系統性評價(jià)則認為奧利司他對PCOS患者的有效性?xún)?yōu)于****，可以作為優(yōu)選方案用于需要進(jìn)行體重控制的PCOS患者
三、非酒精性脂肪肝
中華醫學(xué)會(huì )肝病學(xué)分會(huì )脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組與中國醫師協(xié)會(huì )脂肪性肝病專(zhuān)家委員會(huì )聯(lián)合編寫(xiě)的《非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018年更新版)》推薦BMI≥30 kg/m2的成人和BMI≥27 kg/m2伴有高血壓病、T2DM、血脂紊亂等合并癥的成人可以考慮應用奧利司他等藥物減肥。
我國徐州醫科大學(xué)的研究人員發(fā)表于Biomed Rep.雜志2018年第9卷第1期的一篇納入了3項隨機對照臨床試驗與4項單組試驗的薈萃分析結果顯示，奧利司他能顯著(zhù)改善非酒精性脂肪肝（NAFLD）或非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者的多種指標，如表5所示。
表5 奧利司他對NAFLD或NASH患有的有效性
四、總結
一直以來(lái)，全球肥胖率的上升，被普遍歸因于城市居民中肥胖人群的增多。但5月8日Nature雜志的一項研究卻推翻了這一觀(guān)點(diǎn)。該項名為Rising rural body-mass index is the main driver of the global obesity epidemic in adults且由英國帝國理工大學(xué)牽頭、超過(guò)1000名研究人員參與的研究分析了1985年至2017年間200個(gè)國家和地區1.12億成年人的身高和體重數據，結果發(fā)現，從1985年至2017年，全球女性和男性的平均BMI分別增長(cháng)了2.0kg/m2和2.2 kg/m2，相當于每個(gè)人體重增加了5至6千克。在這三十三年里，全球BMI的增長(cháng)有超過(guò)一半來(lái)自農村地區。在一些中低收入國家，農村地區貢獻了80%的增長(cháng)率。
無(wú)獨有偶的是，一項由西安交通大學(xué)科研人員Zhou L牽頭，多國研究機構共同參與的一項研究顯示（Am J Clin Nutr. 2019 May 21. pii: nqz067. doi: 10.1093/ajcn/nqz067. [Epub ahead of print]），日常鹽攝取量與BMI增長(cháng)值及肥胖/超重風(fēng)險均成正比，結果如表6所示。
表6 鹽攝取量與BMI、超重/肥胖風(fēng)險的關(guān)系
在我國，多項調研結果顯示，農村居民的日常鹽攝取量高于城市，這可能是導致我國農村肥胖癥發(fā)病形勢日益嚴峻的原因之一。同時(shí)，農村居民對肥胖癥的重視程度較低，肥胖癥干預措施較為匱乏，普及程度也不及城市。
藥物干預是體重控制的重要手段之一，奧利司他是目前我國NMPA批準的唯一的化學(xué)減肥藥，也是唯一的OTC減肥藥。大量的臨床試驗證實(shí)了該藥用于各種類(lèi)型超重/肥胖者的安全性與有效性，其在血糖控制、血壓控制、血脂控制等諸多方面的有益效果也備受關(guān)注。雖然FDA近年來(lái)批準了包括**/托吡酯復方、氯卡色林、利拉魯肽、安非他酮/納曲酮復方在內的多種減肥藥，但上述減肥藥均為食欲抑制劑，而且市場(chǎng)表現大都不盡如人意。此外，根據CPM數據庫，僅有氯卡色林的國內申報取得了有限的進(jìn)展，但大多數臨床許可均在2016頒發(fā)，目前僅有康緣華威（2018年9月）與瑞陽(yáng)制藥（2019年3月）公示了氯卡色林的BE試驗信息，且均未啟動(dòng)受試者招募。因此，在很長(cháng)的一段時(shí)間內，奧利司他將繼續在我國的減肥藥市場(chǎng)保持一枝獨秀的地位。
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