說(shuō)到癌癥治療，許多讀者朋友可能會(huì )第一時(shí)間想到靶向療法和免疫療法。誠然，這些突破性的療法在最近幾年極大改變了癌癥治療的格局，但不可否認，化療在目前的癌癥治療中，依舊有其重要的地位。
通常情況下，化療會(huì )對患者快速產(chǎn)生抗腫瘤效果。但不久后，癌細胞就會(huì )發(fā)生突變，對化療藥物產(chǎn)生耐受。
這背后的原因很好理解。從某種角度上講，癌細胞就是生長(cháng)失控的普通細胞。和普通細胞一樣，它們想要進(jìn)行細胞分裂，就必須先對自身的DNA進(jìn)行復制。
化療藥物針對的就是這一點(diǎn)。科學(xué)家們推論說(shuō)，快速增殖的癌細胞在復制DNA時(shí)，一旦檢查到損傷，就會(huì )停下來(lái)進(jìn)行修復。而一旦DNA復制的時(shí)間太長(cháng)，細胞就會(huì )終止分裂，甚至開(kāi)始死亡。因此順鉑等目前常用的化療藥物，起作用的方式都是對DNA造成損傷。
這一方法簡(jiǎn)單粗暴，短期內也能達到治療的目的。但問(wèn)題在于，癌細胞里并不只有一種DNA復制系統。通常情況下，它們會(huì )使用“高保真”的復制系統，確保DNA復制的準確性。然而在化療藥物的作用下，這套“高保真”系統就會(huì )運作不暢。此時(shí)，癌細胞會(huì )掏出備用方案，匆匆把DNA復制完事，而不怎么考慮復制的準確性。因此它在復制后，會(huì )引入許多DNA突變。
看到這里，讀者朋友們可能就明白為啥癌細胞會(huì )對化療耐藥了——顯然，這種備用方案不但能讓癌細胞在化療作用下存活，還會(huì )帶來(lái)大量突變。在化療的“篩選”下，存活下來(lái)的，都是耐藥的癌細胞。
由此可見(jiàn)，針對這種備用的DNA復制方案，或許就能避免癌細胞對化療產(chǎn)生耐藥。先前，科學(xué)家們發(fā)現，一種叫做Rev1的蛋白質(zhì)是這一方案的關(guān)鍵，2010年的一篇論文中，研究人員們也已成功使用RNA干擾的方法，降低了這一蛋白的表達。隨后，針對淋巴瘤和肺癌的小鼠模型，化療果然變得更為有效！即便癌癥隨后出現復發(fā)，使用同一種化療藥物，依舊可以對其進(jìn)行治療，而不會(huì )產(chǎn)生耐藥性。這些結果也驗證了該思路的可行性。
但開(kāi)發(fā)RNA干擾藥物，實(shí)在太困難了，至今，也只有一款RNA干擾藥物獲批問(wèn)世。為此在這項研究中，科學(xué)家們希望找到能夠抑制Rev1功能的小分子藥物。由于缺乏明顯的結合位點(diǎn)，人們先前在這一方向上的嘗試并未取得成功。
在本研究中，科學(xué)家們決定進(jìn)行一次大規模的篩選。他們嘗試了一萬(wàn)多種小分子化合物，并意外地發(fā)現，其中一種叫做JH-RE-06的分子有望取得成功。隨后，他們使用X射線(xiàn)晶體學(xué)的方法，搞明白了背后的機理——原來(lái)，JH-RE-06就像“膠水”一樣，能把兩個(gè)Rev1蛋白“粘”在一塊，從而抑制Rev1的功能。理論上說(shuō)，在這種“膠水”的作用下，癌細胞無(wú)法順利啟動(dòng)備用方案，從而會(huì )被化療所殺死。
這一設想很快在實(shí)驗中得到了驗證。在人類(lèi)癌癥細胞系里，JH-RE-06能增強多種化療的效果，有效殺死癌細胞。此外，癌細胞的突變也得到了明顯抑制，表明JH-RE-06能避免耐藥性的產(chǎn)生。更可喜的是，這一分子在小鼠模型中也展現了其功效。它不僅讓腫瘤停止生長(cháng)，還延長(cháng)了小鼠的壽命。
在這些積極結果的激勵下，研究人員們目前正在不斷優(yōu)化JH-RE-06的藥理特性，以求讓它有朝一日用于人類(lèi)病患。對此，科研人員坦誠還有不少的工作要做。
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