我國是世界上出生缺陷高發(fā)國家之一，每年的出生缺陷兒數量約占全世界的20％。其中，小兒先天性心臟病（簡(jiǎn)稱(chēng)“先心病”）發(fā)生率為0.4%～1%，即1000名新生兒中就有4至10人患有先天性心臟畸形或缺損。且根據流行病學(xué)調查，我國先天性心臟病患兒每年新增15萬(wàn)至20萬(wàn)。
新生命的降臨本應給家庭帶來(lái)歡樂(lè )和希望，但先天性心臟病的患兒家庭卻只能沉浸在無(wú)邊的痛苦之中。目前，醫學(xué)界關(guān)于這一疾病的確切致病原因仍不清楚。子宮內存在廣泛的結構性問(wèn)題，其致病根源難以解析、又或者是懷孕期間的一次感染、也可能是某一單個(gè)基因的突變都會(huì )導致成為這一疾病的致病原因。
最近，發(fā)表在《Science》雜志上的一項研究帶來(lái)了好消息。來(lái)自格萊斯頓研究所（Gladstone Institutes）和美國加利福尼亞大學(xué)舊金山分校（UCSF）的科學(xué)家利用CRISPR基因編輯技術(shù)對完整家族的基因組進(jìn)行測序，發(fā)現小兒先天性心臟病可能是由父母三種微妙變異基因的組合而引起的。
該論文第一作者、來(lái)自格萊斯頓研究所的科學(xué)家Casey Gifford博士說(shuō)到：“科學(xué)界對于多種遺傳基因變異組合導致復雜疾病發(fā)生的懷疑已經(jīng)存在了很長(cháng)時(shí)間，但證明它很難實(shí)現。隨著(zhù)CRISPR基因組編輯的出現和人類(lèi)多能干細胞技術(shù)的改進(jìn)，我們認為，只要找到合適的案例就能用正確的工具來(lái)檢驗這一假設。”
合適的案例終于出現了！
這是Casey Gifford博士首次遇到受到小兒先天性心臟病反復折磨的一個(gè)家庭。其中正在接受治療的是這個(gè)家庭的第三個(gè)孩子，她才出生不足兩個(gè)月，便被宣布由于左心室致密化不全而患有左心室細胞未完全成熟的小兒先天性心臟病。
然而她并不是這個(gè)家庭唯一的患者，她的4歲的姐姐也與她有著(zhù)相同的境況，甚至還有一位未出世的兄弟姐妹也因為先天心臟缺陷而胎死腹中。
但讓人覺(jué)得不可思議的是，在對父母雙方的心臟進(jìn)行測試后，研究人員得知父親患有較溫和的成人發(fā)病型心臟病，而母親的心臟正常。
基因組合或許成為致病原因？
論文主要作者、格萊斯頓研究所干細胞中心的主任Deepak Srivastava博士提出了一個(gè)驚人的懷疑：“鑒于兒童疾病的嚴重程度以及其中一位家長(cháng)患有無(wú)癥狀的這一事實(shí)，我們懷疑兒童的病情是由母親和父親的基因組合引起的。”
為了驗證這一猜想，研究人員對該家族的全基因組進(jìn)行了測序，發(fā)現父親在MKL2和MYH7這兩個(gè)基因中發(fā)生了突變，使他處于患心臟病的風(fēng)險。而在這種情況下，只有一個(gè)MKL2和MYH7的副本發(fā)生了突變，導致數百個(gè)氨基酸中的一個(gè)發(fā)生了變化。盡管母親的心臟是正常的，但基因組測序顯示，她在NKX2-5基因上也有一個(gè)突變，進(jìn)一步改變了一個(gè)氨基酸的表達。
遺憾的是，這三個(gè)孩子不僅從父母親那里繼承了這三種基因突變，還共享了許多其他共同的遺傳變異。
所以，是否只改變這三個(gè)基因中的一個(gè)副本就足以引起疾病？為了驗證這一問(wèn)題，研究人員使用小鼠模型進(jìn)行了進(jìn)一步的驗證。
識別遺傳修飾因子或成為新療法的靶標
Srivastava博士及其團隊使用CRISPR基因組編輯技術(shù)，在小鼠的每個(gè)基因的一個(gè)拷貝上創(chuàng )建了完全相同的突變。研究結果發(fā)現，只攜帶父親的MKL2和MYH7突變或只攜帶母親NKX2-突變的小鼠并沒(méi)有表現出任何心臟病的跡象。
但同時(shí)三種突變的小鼠卻能顯示出患病兒童中所觀(guān)察到的心臟缺陷。相似地，這三種基因組合不僅損害了小鼠的心臟的結構和功能，而且還改變了其心臟和冠狀動(dòng)脈血管發(fā)育所必需的數百種其他基因的表達。
“我們的研究結果表明，遺傳自母親的基因加劇了父親基因引起的問(wèn)題，導致兒童患心臟病的形式更為嚴重。”Casey Gifford博士對此解釋道。
最后，研究人員從每個(gè)家庭成員中產(chǎn)生誘導性多能干細胞，然后將這些干細胞誘導轉化為心臟跳動(dòng)細胞。研究發(fā)現，來(lái)自孩子的細胞攜帶了所有這三種突變，顯示出疾病的跡象，而父母的細胞沒(méi)有。研究人員表示，該研究還回答了一個(gè)重要問(wèn)題，即使具有相同基因突變的人也能患有不同形式的疾病。
Srivastava博士感慨道：“這項工作最終提供了實(shí)驗證據，證明了遺傳修飾是如何起作用并影響人類(lèi)的疾病過(guò)程，以及多個(gè)基因如何協(xié)同作用導致人類(lèi)疾病。同時(shí)，這一研究也指出了一種方法，可以根據這一結果來(lái)引導基因做出更特別的突變，以識別疾病的遺傳修飾因子并將其用作開(kāi)發(fā)為新療法的靶標。”
參考資料：
[1] Oligogenic inheritance of a human heart disease involving a genetic modifier
[2] Combination of three gene mutations results in deadly human heart disease
[3] Three genes kind the ‘recipe’ for kids born with extreme heart defects, scientists discover
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