！國家藥監局發(fā)文中藥發(fā)展機會(huì )來(lái)了

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作者：半夏來(lái)源：賽柏藍

2019-05-31

5月29日，國家藥監局藥品審評中心發(fā)布《關(guān)于公開(kāi)征求<真實(shí)世界證據支持藥物研發(fā)的基本考慮>意見(jiàn)的通知》。這是真實(shí)世界證據如何用于藥物研發(fā)，首次在官方文件中提出。

什么是真實(shí)世界研究？

“真實(shí)世界研究”這個(gè)名詞在近年來(lái)在醫藥領(lǐng)域的曝光率越來(lái)越高，究竟什么是真實(shí)世界研究？

簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，真實(shí)世界研究（Real World Study, RWS）是起源于實(shí)用性的臨床試驗，特點(diǎn)是在較大的樣本量基礎上，根據患者的實(shí)際病情和意愿選擇治療措施，開(kāi)展長(cháng)期評價(jià)，并注重有意義的結局治療。真實(shí)世界研究是從傳統循證臨床科研以外的多個(gè)數據集中挖掘出信息，采取非隨機、開(kāi)放性、不使用安慰劑的研究。RWS的形式包括觀(guān)察性隊列、登記和管理型數據庫。

有人認為，真實(shí)世界缺少?lài)栏竦姆椒▽W(xué)控制，研究結果存在較大偏倚，故完全忽略真實(shí)世界證據。實(shí)際上，這種理解是片面的，循證醫學(xué)研究證據不一定都來(lái)自于RCT（隨機對照試驗）。

中國循證醫學(xué)中心華西醫院的康德英教授曾經(jīng)用一個(gè)形象的例子解釋RWS與傳統RCT的關(guān)系：RCT是在一個(gè)理想狀態(tài)下釣魚(yú)，比如一個(gè)魚(yú)塘或者一個(gè)網(wǎng)箱，這是一個(gè)高度控制的人工環(huán)境；而真實(shí)世界研究是在現實(shí)中釣魚(yú)，是真實(shí)的江河湖泊，這是自然環(huán)境。也就是說(shuō)，真實(shí)世界研究是在臨床真實(shí)條件與現實(shí)環(huán)境下，比較和選擇不同醫療手段的過(guò)程；是在實(shí)際醫療環(huán)境中，對具體醫療干預和實(shí)際操作及其結果所開(kāi)展的評估研究。

六種情形，可用真實(shí)世界證據

根據國家藥監局藥品審評中心發(fā)布的征求意見(jiàn)稿，其中列舉了真實(shí)世界證據支持藥物研發(fā)和監管決策的6種情形。

1、罕見(jiàn)病治療藥物

罕見(jiàn)病治療藥物臨床試驗除病例稀少、招募困難外，的挑戰是對照的選擇，因為罕見(jiàn)病通常沒(méi)有或很少有可選治療。因此，以自然疾病隊列形成的真實(shí)世界數據就可以作為外部對照。

2、修訂適應癥或聯(lián)合用藥范圍

對于已經(jīng)上市的藥物的擴大適應癥，通常情況下采用隨機對照臨床試驗(RCT)支持擴大適應癥，但當RCT不可行或生成的證據非時(shí)，實(shí)用臨床試驗（PCT）則是一個(gè)很好的選擇。在兒童用藥領(lǐng)域，國內臨床實(shí)踐中常有超說(shuō)明書(shū)用藥的情況，利用真實(shí)世界證據支持適應癥人群的擴大也是藥物研發(fā)的一種策略。

利用真實(shí)世界證據支持擴大聯(lián)合用藥典型案例：

血管內皮生長(cháng)因子（VEGF）人源化單克隆抗體制劑貝伐珠單抗（Bevacizumab）于2015年在中國獲批聯(lián)合化療（卡鉑與紫杉醇）用于不可切除的晚期、轉移性或復發(fā)性非鱗狀非小細胞肺癌患者的一線(xiàn)治療。而真實(shí)世界中患者所聯(lián)合的化療方案并不局限于卡鉑與紫杉醇，還包括培美曲塞聯(lián)合鉑類(lèi)、吉西他濱聯(lián)合順鉑等。2018年10月該藥獲批將治療方案擴展為聯(lián)合以鉑類(lèi)為基礎的化療方案，其中三項真實(shí)世界研究結果提供了強有力的支持證據。這三項研究回顧性分析了三家醫院的患者數據，均顯示在含鉑雙藥化療基礎上聯(lián)合貝伐珠單抗較單純化療顯著(zhù)延長(cháng)PFS和OS，與全球人群數據具有一致性，并且未發(fā)現新的安全性問(wèn)題。此外，相關(guān)真實(shí)世界研究還提供了EGFR突變和腦轉移等不同患者亞組中的療效數據，從多角度證實(shí)了貝伐珠單抗聯(lián)合療法的有效性和安全性。

3、上市后藥物的再評價(jià)

這是此前業(yè)內探討真實(shí)世界證據最常提及的應用。基于RCT證據獲批的藥物，通常由于病例數較少、研究時(shí)間較短、試驗對象入組條件嚴格、干預標準化等原因，存在安全性信息有限、療效結論外推不確定、用藥方案未必、經(jīng)濟學(xué)效益缺乏等不足，需要利用真實(shí)世界數據對藥物在自然人群中的有效性、安全性、用藥方案，以及經(jīng)濟學(xué)效益等方面進(jìn)行更全面的評估，并不斷根據真實(shí)世界證據做出決策調整。

4、中藥醫院制劑的臨床研發(fā)

針對在臨床上被廣泛長(cháng)期使用卻未獲批準上市的中藥醫院制劑，也可以探索應用真實(shí)世界證據支持研發(fā)。

5、指導臨床研究設計

不僅包括情形四中的采用了回顧性觀(guān)察性研究所產(chǎn)生的真實(shí)世界證據，為下一階段的研究設計提供了依據。更為普遍的還有，真實(shí)世界證據可為入選和排除標準、樣本量估計的參數、非劣效界值的確定等提供有效的參考依據。

6、精準定位目標人群

通過(guò)對真實(shí)世界數據的詳盡分析，可以充分考察不同亞組的治療獲益和風(fēng)險，進(jìn)而得到真實(shí)世界證據以支持更精準的目標人群定位。這對于靶向治療藥物的臨床前和早期臨床研究，生物標記物的識別甚為關(guān)鍵。利用人群隊列中的組學(xué)數據、公共基因庫信息，以及相關(guān)的臨床資料等真實(shí)世界數據，通過(guò)多種機器學(xué)習類(lèi)的目標靶向分析技術(shù)得到真實(shí)世界證據，可以支持靶向治療藥物的精確人群定位。

中藥發(fā)展機遇來(lái)了

眾所周知，中醫藥在臨床研究方面一直被業(yè)界所詬病，而且有不少中成藥被簡(jiǎn)單地與輔助用藥概念聯(lián)系在一起。

很多中醫藥臨床試驗的結局指標存在一些問(wèn)題：指標科學(xué)性不強，導致研究結果不能得到廣泛認可；指標缺乏實(shí)用性，導致研究結果不能反映患者、臨床醫生或政策制定者的需求；指標差異大，導致相似研究結果不能橫向比較或合并分析。

國家衛健委《關(guān)于開(kāi)展藥品使用監測和臨床綜合評價(jià)工作的通知》明確，藥品使用監測和臨床綜合評價(jià)是促進(jìn)藥品回歸臨床價(jià)值的基礎性工作，是鞏固完善基本藥物制度的重要措施，是健全藥品供應保障制度的具體要求。

如何合理地開(kāi)展臨床試驗并準確地評價(jià)中醫藥干預措施預防和治療疾病的臨床效果和安全性，是一個(gè)當前亟待解決的問(wèn)題，也是中醫藥自身發(fā)展和走向國際所必須解決的問(wèn)題。

隨著(zhù)真實(shí)世界研究的開(kāi)展，中藥的發(fā)展機遇來(lái)了。

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