微行研 | 告別AD，單抗出擊特應性皮炎市場(chǎng)

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作者：梁實(shí) 來(lái)源：CPhI制藥在線(xiàn)

2019-05-31

Atopic Dermatitis學(xué)名被稱(chēng)為特應性皮炎，民間也俗稱(chēng)濕疹。疾病的特點(diǎn)就是反復發(fā)作，久治不愈，時(shí)好時(shí)壞，沒(méi)有濕疹的人永遠不知道得了有多苦……但事實(shí)上，濕疹是一個(gè)廣義的概念，特應性皮炎的患者通常有濕疹的皮膚表現，但同時(shí)往往還伴有哮喘或過(guò)敏性鼻炎等一組疾病。

Atopic Dermatitis學(xué)名被稱(chēng)為特應性皮炎，民間也俗稱(chēng)濕疹。疾病的特點(diǎn)就是反復發(fā)作，久治不愈，時(shí)好時(shí)壞，沒(méi)有濕疹的人永遠不知道得了有多苦……

但事實(shí)上，濕疹是一個(gè)廣義的概念，特應性皮炎的患者通常有濕疹的皮膚表現，但同時(shí)往往還伴有哮喘或過(guò)敏性鼻炎等一組疾病。專(zhuān)家診斷AD需要符合以下標準：

1. 病程超過(guò)6個(gè)月的對稱(chēng)性濕疹

2. 個(gè)人或家族特應性病史，包括濕疹、過(guò)敏性鼻炎、哮喘以及過(guò)敏性結膜炎

3. 血清總IgE升高或外周血嗜酸性粒細胞升高或者過(guò)敏原陽(yáng)性

濕疹不等于A(yíng)D。符合第1條，再加上2或3中的一點(diǎn)，才可以被診斷為AD。

【中國市場(chǎng)有多大?】

中國市場(chǎng)向來(lái)缺乏可靠的流行病學(xué)數據，再加上各級醫院對AD認知和診斷能力的不同，容易導致疾病的誤診或者漏診，這個(gè)市場(chǎng)估測帶來(lái)很大的困難。筆者采訪(fǎng)國內綜合醫院及兒科，特應性皮炎大約占大醫院皮膚科門(mén)診病人量的10%。

綜合醫院皮膚科門(mén)診中特應性皮炎患者占比%

來(lái)源：梁實(shí)整理

在美國，兒童中的AD患病率約為10-15%，以此來(lái)推斷中國的兒童AD患者約2600萬(wàn)人，約60%的兒童AD可持續至成人，那么中國成人患者約為1600萬(wàn)人。

AD患者數

盡管潛在病人基數約為3200萬(wàn)人之眾，然而正確的診斷率和規范的治療率仍然會(huì )是主要的市場(chǎng)阻力,去掉誤診或治療不足，梁實(shí)估算全國可治療兒童患者約1200-1400萬(wàn)，成人患者700-800萬(wàn)，這依然是一個(gè)極其龐大的市場(chǎng)。再加上在兒童中，AD發(fā)病率逐年提高，家長(cháng)們對疾病診斷和早期管理的意識的提高，整體呈現上升勢頭。

【那些蒸蒸日上的生物制劑?】

1. Dupixient (Dupilumab - 抗IL-4/IL-13抗體)

Dupilumab由Sanofi/Regeneron公司開(kāi)發(fā)，是美國市場(chǎng)上憑借SOLO1/SOLO2試驗最早拿到中重度特應性皮炎的biologics，早在2014年就獲得FDA批準上市。

在使用Dupilumab治療到16周時(shí)進(jìn)行評估，38%（SOLO1）和36%（SOLO2）患者IGA評分達到了0或者1，也就是皮損基本清除或者接近清除。

Dupilumab

來(lái)源：Medscape

Dupixent銷(xiāo)量一路上漲，2018年前3個(gè)季度的銷(xiāo)量累計已經(jīng)突破5億歐元，已經(jīng)成為Sanofi全球的支柱性產(chǎn)品。

Dupixent 全球銷(xiāo)售金額

來(lái)源：Sanofi 2018 Q4 quarterly report

2. Nemolizumab - 全人源化IL-31 receptor A單克隆抗體

由Maruho開(kāi)發(fā)，這是日本一家專(zhuān)注于皮膚病新藥研發(fā)的制藥公司。2019年4月，公司宣布該藥物達到3期試驗終點(diǎn)。試驗入組了13歲以上的中重度的特應性皮炎患者，結果顯示，與安慰劑相比，nemolizumab治療組在主要終點(diǎn)，即在給藥16周后瘙癢視覺(jué)模擬量表VAS評分和次要終點(diǎn)給藥16周后濕疹部位及嚴重程度指數EASI達到統計學(xué)顯著(zhù)改善。

nemolizumab

劃個(gè)重點(diǎn)(紅線(xiàn)處)，33%的患者在接受nemolizumab治療后能達到IGA0或1的水平（也就是皮損基本清除或接近清除）。這個(gè)數據與Dupilumab在SOLO1和SOLO2中的數據相當。公司在對投資人的公告中稱(chēng)，將很快遞交日本的上市申請。

3. Lebrikizumab - IL-33單克隆抗體

由羅氏開(kāi)發(fā)，2017年羅氏與Dermira達成協(xié)議，Dermira獲得了Lebrikizumab的全球開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權利。

從該藥物在美國開(kāi)展的II期試驗研究來(lái)看，在18-75歲對外用糖皮質(zhì)激素反應不佳的中重度AD 患者，125mg（每4周一次的方案）在治療12周后對EASI-50（EASI 50%降低值的患者百分比）評分降低，差異有統計學(xué)意義，但單次給藥治療組與安慰劑組比無(wú)差異。

效果數據

來(lái)源：Medscape

4. Etokimab (ANB020 - IL33 單克隆抗體)

由Anaptysbio開(kāi)發(fā)，在治療中重度AD的II期臨床研究中，12例患者接受了ANB020單一劑量靜脈輸注治療，數據顯示，在接受單一計量ANB020治療15天的患者中75%患者EASI(濕疹面積嚴重程度指數）提高50%（EASI-50）。所有的12名患者在一個(gè)或多個(gè)時(shí)間點(diǎn)達到EASI-50。

EASI

來(lái)源：Anaptysbio website

基于此試驗，Anaptysbio投資了phase2b的試驗進(jìn)一步評估在中重度成人AD患者中的劑量水平和注射頻率。該試驗名為ATLAS，預期2019年下半年公布試驗結果。應該說(shuō)這也是一個(gè)相當有潛力的單抗。

5. Fezakinuma - IL-22的單克隆抗體

由Pfizer開(kāi)發(fā)，2018年年初完成該藥物的2期隨機對照試驗，用于治療成人難治性中重度特應性皮炎。

Fezakinuma - IL-22

該研究納入了60名中到重度AD患者，在第12周時(shí)（治療終點(diǎn)），治療組較安慰劑平均SCORAD評分下降，但無(wú)統計學(xué)差異（P=0.134）。由于疾病的嚴重程度與治療的應答情況高度相關(guān)，在嚴重組中，藥物組SCORAD評分下降水平遠高于安慰劑組（第12周，P =0.029；第20周；P=0.034）；且治療組IGA明顯低于安慰劑組（P=0.034），而在非嚴重組AD患者中，療效指標在不同組間沒(méi)有明顯差異，SCORAD、BSA和IGA等在非嚴重人群中治療組改善的程度不如對照組明顯。

【biologics vs small molecules ?】

看到這里，基本您已經(jīng)把國際上已經(jīng)上市以及進(jìn)入2期中重度AD的單抗看了個(gè)遍。但除了生物大分子，還有一大波小分子信號通路藥物的開(kāi)發(fā)也是如火如荼，這些藥物包括PDE-4抑制劑（磷酸二脂酶IV抑制劑），JAK抑制劑等。

其中有代表性的包括輝瑞公司的明星產(chǎn)品Eucrisa, 以及JAK抑制劑中的Upadacitinib (Abbive), Oluminant (Lilly), Xeljanz (Pfizer)等等。輝瑞年報顯示Eucrisa 2018年全年的銷(xiāo)售額1.47億美金，主要來(lái)自?xún)和拜p中度的特應性皮炎。

輝瑞年報