基因是遺傳信息的基本單位，它攜帶著(zhù)構建、維護以及修復生物體的必備信息，同時(shí)也支持著(zhù)生命的基本構造和性能，儲存著(zhù)生命的種族、血型、孕育、生長(cháng)、凋亡等過(guò)程的全部信息，決定生命健康的內在因素。因此暢銷(xiāo)書(shū)《基因傳》作者、腫瘤專(zhuān)家和知名科普作家悉達多·穆吉克將其稱(chēng)為“眾生之源”。
幾天前，《自然·通訊》雜志刊載了一篇關(guān)于融合基因的最新研究。研究人員利用CRISPR基因編輯技術(shù)，揭示了能夠對癌細胞生長(cháng)起到至關(guān)重要作用的融合基因類(lèi)型，并且發(fā)現了一種新的融合基因，可為包括腦癌和卵巢癌在內的多種癌癥提供新的藥物靶點(diǎn)。融合基因，既是導致腫瘤的“魔鬼”，也能成為靶向治療癌癥的天使。
由染色體易位、缺失等原因導致
作為中科院昆明動(dòng)物研究所腫瘤生物學(xué)學(xué)科組負責人，為乳腺癌等腫瘤發(fā)現多個(gè)候選靶標的陳策實(shí)研究員在接受科技日報記者采訪(fǎng)時(shí)表示，人類(lèi)基因組中約有2萬(wàn)多個(gè)不同的編碼基因，正常情況下，它們會(huì )各自有條不紊地執行不同的功能。但人們發(fā)現，在腫瘤發(fā)生時(shí)，往往伴隨著(zhù)基因組水平的斷裂和重新拼接。當兩個(gè)或多個(gè)基因的編碼區斷裂，并與別的基因連接，則有可能形成位于同一套調控序列之下的新基因片段，這就是融合基因。一般由染色體易位、缺失等原因所致，通常情況下，它們會(huì )導致序列或者功能異常表達產(chǎn)物即融合蛋白的產(chǎn)生。
早在2009年，美國密西根大學(xué)綜合性癌癥研究中心推出了當時(shí)比較新的一種基因檢測技術(shù)，當將染色體放在一起時(shí)基因便能發(fā)生融合。這種融合被認為是導致某些癌癥形成的機制。他們在《自然》雜志上發(fā)表的研究認為，這種基因融合的發(fā)現有可能成為診斷癌癥的標記或者作為今后藥物作用的靶點(diǎn)。研究人員還在前列腺癌細胞中鑒別了數個(gè)融合蛋白，而且，這些融合物只見(jiàn)于癌細胞。
到目前為止，人們已經(jīng)鎖定了大約2萬(wàn)個(gè)融合基因，但是它們在癌癥發(fā)展中的確切功能和作用，人們仍知之甚少。因此，區分融合基因是否對癌癥存活有影響，具有重要的臨床意義。
腫瘤產(chǎn)生，或因基因組重排作祟
在很早以前，科學(xué)家們就觀(guān)察到了細胞“動(dòng)力工廠(chǎng)”線(xiàn)粒體的變化在癌癥生長(cháng)中的作用。2018年《自然》雜志發(fā)表了哥倫比亞大學(xué)醫學(xué)中心的一項重要成果，兩個(gè)相鄰基因的融合會(huì )導致線(xiàn)粒體過(guò)度激活，增加幫助細胞生長(cháng)的“燃料”數量，從而導致癌癥。研究人員還發(fā)現，靶向這種新發(fā)現癌癥途徑的藥物可以阻止腫瘤生長(cháng)，并在人類(lèi)癌細胞和存在腦癌的小鼠中得到了證實(shí)。
陳策實(shí)認為，引起基因融合的基因重排類(lèi)型主要包括平衡和非平衡重排。平衡重排是癌癥中最常見(jiàn)基因融合方式，重排后染色體組的總量沒(méi)有增減，只是結構稍有變化；另外非平衡重排指基因重排后染色體組的總量發(fā)生了改變，由基因缺失、重復等因素造成。
“引起基因融合的基因組重排，一是可能會(huì )導致原有基因過(guò)量表達，二是可能導致嵌合基因形成引起具有新功能的蛋白產(chǎn)生，這些異常通常在癌癥發(fā)生的早期階段發(fā)揮重要作用。”陳策實(shí)以導致急性淋巴細胞白血病的BCR-ABL1融合癌基因為例介紹道，22號染色體長(cháng)臂與9號染色體發(fā)生易位形成新的染色體，致使相關(guān)基因重排，這種重排方式將BCR基因的5’端的部分基因和ABL1基因的3’端的部分序列連接在一起，形成一個(gè)新的融合蛋白BCR-ABL1，該蛋白具有很強的酪氨酸激酶活性，具有強促癌功能。基于此，人們開(kāi)發(fā)出靶向藥物格列衛，針對的就是該融合蛋白。
最新研究中，哥倫比亞大學(xué)醫學(xué)中心及其合作者分析了來(lái)自43種不同癌癥類(lèi)型的1000多種人類(lèi)癌細胞系中的8000多種融合基因。他們發(fā)現，90％的融合基因在癌癥中并不起重要作用，但當從病人腫瘤的基因組重排推斷癌癥的原因時(shí)，“這些結果應該被考慮”。
現有檢測方法優(yōu)劣并存
融合基因通常是將兩個(gè)或多個(gè)基因的編碼區首尾相連，構成嵌合基因。根據構成，既有對功能基因進(jìn)行示蹤、研究其功能及特性的功能性融合，也有利用信號肽或單體序列攜帶目的基因高效表達，從而提取純化目的蛋白的融合；還有增強基因功能、擴大基因應用范圍的融合等。
正因為融合基因的發(fā)現，有可能成為診斷癌癥的標記或者藥物的靶點(diǎn)，因此融合基因檢測對癌癥臨床診療及預后都具有實(shí)際意義，可以指導臨床醫生制定科學(xué)的治療方案，避免發(fā)生治療不足或過(guò)度。
陳策實(shí)介紹，基因融合檢測的金標準是熒光原位雜交（FISH），這種方法可以檢測目標基因在染色體中的定位，從而判斷是否有基因異位的發(fā)生，但實(shí)驗操作復雜、技術(shù)要求較高；其次，免疫組化（IHC）也是常用的檢測方法之一，是利用特異性抗體檢測目的蛋白表達水平的方法，能夠顯示靶標蛋白是否表達，以及表達量是否有改變，缺點(diǎn)是通常無(wú)法直接檢測融合基因，對結果的判讀主觀(guān)性較強；第三個(gè)方法是反轉錄PCR（RT-PCR），優(yōu)點(diǎn)是可操作性強，設計出針對已知融合基因的PCR引物，能簡(jiǎn)便快速地進(jìn)行檢測和判斷。這三種技術(shù)只適用于腫瘤組織樣本，限制了應用的拓展，因為很多晚期癌癥患者無(wú)法進(jìn)行手術(shù)取樣，因此無(wú)法使用這些檢測技術(shù)檢測融合基因的狀態(tài)。
但高通量測序（NGS）和微滴式數字PCR技術(shù)（ddPCR）不同，它不僅可以檢測組織樣本中的融合基因，還適用于非創(chuàng )傷手段獲取的樣本如血漿等樣本，進(jìn)行腫瘤融合基因的檢測；NGS還可以一次檢測多種基因、多種融合變體，發(fā)現未知變異，但實(shí)驗操作和數據分析都很耗時(shí)，對樣本的要求較高；ddPCR是對檢測樣本采用微滴化處理后進(jìn)行PCR擴增，從而對少量樣本進(jìn)行多個(gè)基因位點(diǎn)的檢測，缺點(diǎn)是無(wú)法對未知的融合基因進(jìn)行檢測。
陳策實(shí)認為，這些融合基因的檢測方式各有優(yōu)劣，往往需要結合多種檢測方式，進(jìn)行綜合判斷。
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