在去年的ASCO上，時(shí)任FDA局長(cháng)Scott Gottlieb透露，FDA下屬的腫瘤學(xué)卓越中心（OCE）將頒布重大創(chuàng )新性腫瘤新藥審批新政策——“實(shí)時(shí)腫瘤審評（Real-Time Oncology Review, RTOR）”。接下來(lái)，讓我們看看這個(gè)試點(diǎn)項目一年來(lái)取得了哪些進(jìn)展？
7個(gè)腫瘤藥物新適應癥獲批
7個(gè)腫瘤藥物中多數之前已經(jīng)被授予優(yōu)先審評、突破性療法等資格。不同于FDA授予的其他資格，若想進(jìn)入RTOR項目則需要藥企主動(dòng)申請，目前也只有多數大型跨國藥企敢于去嘗試。FDA沒(méi)有公布進(jìn)入RTOR試點(diǎn)項目的藥物名單，僅能根據公司公告了解到目前已進(jìn)入這一項目的有Genmab的daratumumab，楊森的apalutamide等。
至今已通過(guò)RTOR試點(diǎn)項目獲批的藥物
縮寫(xiě)：BTK：突破性療法認定；OD：孤兒藥資格認定；PR：優(yōu)先審評；AAid：評估輔助
比優(yōu)先審評更快的速度
優(yōu)先審評和腫瘤實(shí)時(shí)審評（試點(diǎn)）都屬于加速審評，雖有更多限制因素，但審評速度更快。
如果 FDA 認為藥企的申請符合 RTOR 作為審評路徑的要求，則藥企可以在臨床試驗數據庫鎖定后得到頂線(xiàn)數據的 2-4 周內，開(kāi)始動(dòng)態(tài)的向 FDA 提交數據。
Ribociclib和Pembrolizumab的RTOR審評時(shí)間軸
諾華的ribociclib (Kisqali)是第一個(gè)申請RTOR試點(diǎn)項目的藥物，并且根據兩個(gè)不同的III期試驗遞交兩個(gè)適應癥的申請。
2018年4月6日，諾華和FDA開(kāi)會(huì )討論通過(guò)RTOR項目sNDA的可能性；
4月24日開(kāi)始，逐步向FDA遞交安全有效性數據、說(shuō)明書(shū)、臨床藥理等內容；
4-6月期間，FDA要求諾華進(jìn)一步的提供多個(gè)信息數據，在此過(guò)程中雙方定期每?jì)芍苓M(jìn)行電話(huà)會(huì )議溝通；
6月28日，諾華將完整的資料全部遞交完成。
截止到FDA最終批準Kisqali補充申請花了三周時(shí)間，總體過(guò)程比優(yōu)先審評預設的PDUFA提前了近6個(gè)月。
同樣的第二個(gè)進(jìn)入RTOR試點(diǎn)項目的Pembrolizumab (Keytruda)，最終批準也比優(yōu)先審評預設的PDUFA時(shí)間早一個(gè)月。當然，最終批準藥物所需的時(shí)間沒(méi)有統一規定的時(shí)長(cháng)，例如brentuximab vedotin (ADCETRIS)就在完成資料遞交后不到2周內獲批。
加入RTOR項目的重要條件
針對高度未滿(mǎn)足的腫瘤治療臨床需求：多年來(lái)外周T細胞淋巴瘤（PTCL）這種罕見(jiàn)且進(jìn)展快速的非霍奇金淋巴瘤一線(xiàn)療法僅有聯(lián)合化療的方法，brentuximab vedotin提供了非化療選擇且能帶來(lái)長(cháng)期緩解； Kisqali能適用于絕經(jīng)前、圍絕經(jīng)、絕經(jīng)后的HR+/HER2-乳腺癌，患者無(wú)需根據絕經(jīng)期變化調換用藥；Venclexta與obinutuzumab聯(lián)合能為CLL/SLL患者一線(xiàn)治療提供無(wú)需化療的治療選擇。
直接顯示獲益的試驗設計：選擇終點(diǎn)基本都為OS或PFS，例如Keytruda聯(lián)合化療基于KEYNOTE-189試驗獲批于NSCLC一線(xiàn)治療，結果顯示Keytruda對比對照組中位OS HR=0.49，減少51％ 有死亡的風(fēng)險。
能滿(mǎn)足FDA的合作要求：一旦能進(jìn)入RTOR項目，企業(yè)需要按照FDA的要求提供審查所需數據，并將由FDA手把手指點(diǎn)，批準概率基本百分百，但是最終希望能提早上市也需要藥企做到快速的回復要求。 Seattle Genetics的CEO Clay Siegall就曾表示過(guò)，某些時(shí)候FDA經(jīng)常要求24小時(shí)之內對Adcetris試驗數據進(jìn)行某些分析，這使得團隊需要經(jīng)常加班，但最終換取的是在5周時(shí)間內完成了預計3個(gè)月遞交申請，FDA在全部資料遞交后的11天批準了Adcetris的新適應癥。
RTOR未來(lái)的發(fā)展
RTOR不僅對于患者來(lái)說(shuō)能盡早的獲得有效的藥物，在藥物的研發(fā)過(guò)程中也能將資源利用更為合理。對監管方來(lái)說(shuō)，提早接觸安全有效性數據能對治療機會(huì )和風(fēng)險進(jìn)行盡早的把控；對于藥企來(lái)說(shuō)，能提高藥物上市可預測性，在與監管方密切溝通合作的過(guò)程中能把問(wèn)題及時(shí)解決。
RTOR試點(diǎn)項目為了簡(jiǎn)化審評工作量，在一開(kāi)始就明確不接受僅在美國以外開(kāi)展的研究以及輔助、新輔助和預防研究，伴隨診斷試劑，含有化學(xué)、生產(chǎn)和控制配方變更的補充申請以及含有藥理學(xué)/毒理學(xué)數據的補充申請。但今年FDA在批準 olaparib (LYNPARZA)的同時(shí)，也批準了同一臨床試驗SOLO-1中的伴隨診斷試劑盒BRACAnalysis CDx test (Myriad Genetic Laboratories, Inc.)，（在試驗中用于進(jìn)行前瞻性或回顧性檢測，確認患者攜帶有害或疑似有害生殖系或體細胞BRCA突變（gBRCAm或sBRCAm）的狀態(tài)）。也許，今后也能慢慢擴寬批準的范圍。
此外，雖然RTOR計劃沒(méi)有明確接受基于現實(shí)證據（RWE）的申請，但就目前FDA對RWE數據用于提交上市申請的接納程度（近期已發(fā)布支持法規申請的指南），通過(guò)提供更多RWE和/或對生物標記物的探索性證據，也許能提高通過(guò)RTOR項目獲批的機會(huì )。
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