近日，Array Biopharma公司公布了一項3期臨床試驗的中期積極結果。對于攜帶BRAF V600E突變的轉移性結直腸癌（mCRC）患者，在既往接受過(guò)1到2次治療后，以BRAF抑制劑Braftovi（encorafenib）、MEK抑制劑Mektovi（binimetinib）和抗EGFR單抗藥Erbitux（西妥昔單抗，cetuximab）組成的聯(lián)合療法顯著(zhù)提高總生存期（OS）。Array計劃在今年下半年提交該組合療法的監管申請，以求獲得上市批準。
全球范圍內，結直腸癌在男性中是第三常見(jiàn)癌癥，在女性中是次常見(jiàn)癌癥。以美國為例，每年約有5萬(wàn)人死于結直腸癌。
在mCRC患者中，據估計多達15%的病例攜帶癌驅動(dòng)基因BRAF的突變。這類(lèi)患者預后差，從現有的化療方案中獲益有限，文獻報道的總緩解率（ORR）不到8%，無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）僅為2~3個(gè)月。在BRAF突變中，V600E是最常見(jiàn)的類(lèi)型，攜帶BRAF V600E的mCRC患者死亡率是野生型BRAF患者的2倍以上。然而，目前還沒(méi)有特異性靶向BRAF突變的mCRC治療方案獲得FDA批準，患者有巨大的需求未得到滿(mǎn)足。
Array公司的Braftovi是靶向BRAF蛋白的口服小分子抑制劑，Mektovi靶向抑制MAPK信號通路（RAS-RAF-MEK-ERK）中的另一個(gè)關(guān)鍵酶MEK。而西妥昔單抗靶向抑制該信號通路的上游EGFR受體。該信號通路被證實(shí)在包括黑色素瘤、結直腸癌、非小細胞肺癌等多種癌癥中發(fā)生了異常激活。
▲B(niǎo)raftovi、Mektovi和Erbitux均靶向抑制MAPK信號通路（圖片來(lái)源：參考資料[2]）
聯(lián)用Braftovi和Mektovi的組合療法已在美國、歐洲被批準用于治療攜帶BRAF V600K或V600E突變的不可切除或轉移性黑色素瘤。
名為BEACON CRC的研究是首個(gè)靶向BRAF V600E突變mCRC的臨床3期試驗，為隨機分組、開(kāi)放標簽的全球試驗，納入既往接受過(guò)1或2種方案治療失敗的患者，評估Braftovi、Mektovi和西妥昔單抗聯(lián)用的療效和安全性。
此次中期數據中，ORR分析基于首批331名患者；OS中期分析基于截至2019年2月的數據，即最后一名患者入組后約2周，納入所有665名患者。未來(lái)的分析將評估總人群的ORR和更長(cháng)隨訪(fǎng)時(shí)間的OS。
結果顯示，相比對照組（含西妥昔單抗和伊利替康的方案），三聯(lián)組合療法顯著(zhù)改善ORR，從1.9%提高到26.1%，OS達到9.0個(gè)月，死亡風(fēng)險降低48%，達到主要終點(diǎn)。此外，Braftovi和西妥昔單抗的雙聯(lián)療法相比對照組，ORR和OS也由顯著(zhù)提高，分別為20.4%和8.4個(gè)月，達到試驗次要終點(diǎn)。三聯(lián)組合和雙聯(lián)組合的耐受性和安全性也得到驗證。
對于積極的試驗結果，Array首席執行官Ron Squarer先生表示：“我們對參與試驗的患者和研究人員深表感謝，讓我們在為攜帶BRAF突變的mCRC患者提供新治療標準的道路上又前進(jìn)了一步。對于未得到有效治療的mCRC患者來(lái)說(shuō)，我們的方案有潛力成為首個(gè)不用化療的靶向療法。”
參考資料：
[1] ARRAY BIOPHARMA ANNOUNCES BRAFTOVI + MEKTOVI + CETUXIMAB MEET PRIMARY ENDPOINTS OF ORR AND OS IN PHASE 3 BEACON CRC TRIAL INTERIM ANALYSIS FOR THE TREATMENT OF BRAF(V600E)-MUTANT METASTATIC COLORECTAL CANCER. Retrieved May 22, 2019, from http://investor.arraybiopharma.com/news-releases/news-release-details/array-biopharma-announces-braftovi-mektovi-cetuximab-meet
[2] BRAF Mutations in mCRC. Retrieved May 22, 2019, from https://www.brafmcrc.com/about/
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