2019年5月9日，FibroGen和阿斯利康分別在官網(wǎng)發(fā)布消息，公布了羅沙司他全球多個(gè)III期臨床試驗心血管安全性的匯總分析（pooled analysis，又稱(chēng)整合式分析）的積極結果。

       但是這個(gè)積極結果公布后，FibroGen的股價(jià)反而下跌了不少，很大程度上是因為此前部分投資人對該結果預期較高，但此次公布的結果似乎存在不確定性。目前，FibroGen正就該結果與美國藥品管理局（FDA）進(jìn)行溝通，尚待進(jìn)一步公布進(jìn)展。

       羅沙司他是FibroGen優(yōu)先為中國患者打造的一款first in class新藥，領(lǐng)先其他國家率先在中國上市，備受行業(yè)關(guān)注。國家藥品監督管理局（NMPA）能夠領(lǐng)先歐美做出批準，就說(shuō)明羅沙司他的臨床風(fēng)險-獲益是可以接受的，那么我們該如何看待羅沙司他此次的心血管安全性結果？羅沙司他在歐美獲批上市的前景如何，能否如期獲批？我們今天基于pooled analysis的結果再進(jìn)一步深入分析一下。

       為了方便大家理解后面的信息，需要先解釋一下FibroGen此次為了評估羅沙司他心血管安全性而采用的兩個(gè)主要終點(diǎn)：1）MACE，是指全因死亡、卒中和心肌梗死事件的復合終點(diǎn)，是FDA認可的關(guān)鍵心血管安全性終點(diǎn)之一。2）MACE+，是指全因死亡、卒中、心肌梗死事件以及因心衰或者不穩定心絞痛需要住院的復合終點(diǎn)，是歐洲藥品管理局（EMA）比較認可的首要安全性終點(diǎn)。

       羅沙司他的心血管安全性結果

       FibroGen官網(wǎng)此次發(fā)布的新聞，提供了羅沙司他在3類(lèi)慢性腎性貧血患者中的心血管安全性分析簡(jiǎn)要結果。具體如下：

       透析依賴(lài)性慢性腎病患者（DD-CKD患者）：匯總分析了約4000例DD-CKD患者的數據，首次發(fā)生MACE+的相對風(fēng)險的95% CI（置信區間）的上限小于預先設定的非劣效性界限。據此認為，羅沙司他與阿法依泊汀的MACE風(fēng)險在這類(lèi)患者群體中沒(méi)有臨床意義上的差異。

       新發(fā)透析事件慢性腎病患者（ID-CKD患者）：匯總分析了1500多例ID-CKD患者（DD-CKD患者的亞組）的數據。在首次出現MACE+事件這一指標上，羅沙司他優(yōu)于阿法依泊汀。在MACE安全性方面，羅沙司他相比阿法依泊汀具有降低MACE心血管風(fēng)險的趨勢。

       非透析依賴(lài)性慢性腎病患者（NDD-CKD患者）：匯總分析了約4300例NDD-CKD患者的數據，基于95% CI的上限小于預先設定的非劣效性界限，認為羅沙司他與安慰劑相比在首次發(fā)生MACE+方面的安全性為非劣效性。羅沙司他與安慰劑在MACE風(fēng)險方面沒(méi)有臨床意義差異。MACE和MACE+安全性分析結果顯示，使用ITT分析表明羅沙司他與安慰劑相當。

       上面這些信息初一看確實(shí)有些晦澀，非行業(yè)人士很難理解這些安全性結果的定性表述對于這個(gè)first in class新藥在歐美上市前景的意義。FibroGen官網(wǎng)新聞稿中還特別指出：上述心血管安全性分析采用的是1.3的非劣效界值。這句話(huà)更是容易被大家忽略，但背后的信息量其實(shí)是很大的。

       何為1.3非劣效界值

       如果是熟悉糖尿病新藥研發(fā)和心血管安全性評估的朋友，對這句話(huà)應該不會(huì )感到陌生。文迪雅事件后，FDA對糖尿病新藥心血管安全性的要求正是采用“1.3的非劣效界值”。

       2007年NEJM的一篇薈萃分析（meta analysis）文章指出羅格列酮會(huì )增加心血管風(fēng)險，隨后2008年FDA發(fā)布指南要求所有糖尿病藥物開(kāi)展心血管安全性臨床試驗。FDA指南對評估糖尿病藥物的心血管安全性中，推薦分以下三種情形（申請上市前，此外要求薈萃分析報告囊括充足的詳細資料）：

       1）II/III期臨床試驗與對照組的安全性事件整合分析（薈萃分析），比較試驗組相對風(fēng)險（risk ratio）的95%雙側置信區間上限小于1.8。如果大于1.5又小于1.8，則在提交上市前需要增加一個(gè)大型臨床試驗。

       2）如果上市申請前的臨床數據顯示，試驗組增加相對風(fēng)險的95%雙側置信區間上限大于1.3小于1.8，則需要上市后心血管安全性臨床研究，要求相對風(fēng)險的95%雙側置信區間上限小于1.3。

       3）如果上市申請前的臨床數據顯示，試驗組相對風(fēng)險的95%雙側置信區間上限小于1.3且總體效益風(fēng)險比支持批準，則可能不需要上市后心血管安全性臨床研究。

       總體來(lái)說(shuō)，就是要求在新藥上市前證明其心血管風(fēng)險小于1.8（亦即排除大于1.8），上市后心血管風(fēng)險小于1.3（亦即排除大于1.3）。

       2008年之后，有的糖尿病新藥在獲批之前就已經(jīng)啟動(dòng)了心血管安全性試驗（如恩格列凈），有的在獲批之前并未啟動(dòng)心血管安全性試驗（如利拉魯肽）。以第一個(gè)降低心血管風(fēng)險的糖尿病新藥恩格列凈為例，其上市前的大型心血管安全性試驗EMPA-REG研究的中期分析不符合上限小于1.3的要求（HR 0.74，95%CI：0.4-1.4），因此上市后繼續進(jìn)行心血管安全研究，最終結果是MACE/MACE+安全性相對風(fēng)險95%上限達到非劣效性（小于1.3），MACE還是優(yōu)效。

       其他藥物的心血管安全性，如COX-2抑制劑，也是采用1.3的安全性非劣效界值。COX-2抑制劑（特別是萬(wàn)洛）的心血管安全性也曾鬧得沸沸揚揚，后來(lái)輝瑞在FDA的要求下開(kāi)展了塞來(lái)昔布的2.4萬(wàn)例患者的大型心血管安全性試驗（PRECISION研究）,最終證明了塞來(lái)昔布的心血管安全性，PRECISION臨床中使用的就是1.3的安全性非劣效界值。

       羅沙司他全球上市前景如何？

       繞遠了，我們回到如何看待羅沙司他全球心血管安全性pooled analysis結果這個(gè)話(huà)題上。

       第一、慢性腎病貧血會(huì )加劇患者腎功能減退，增加患者心血管事件與死亡風(fēng)險（此類(lèi)貧血引起的并發(fā)癥最主要是心力衰竭，或者突然間腦血供應不足-腦卒中）。對于剛開(kāi)始不穩定透析的CKD患者（ID-CKD患者），羅沙司他的MACE+風(fēng)險優(yōu)于標準療法阿法依泊汀，MACE趨向優(yōu)于阿法依泊汀。也就是說(shuō)，羅沙司他可以降低新發(fā)ID-CKD患者的心血管風(fēng)險。

       第二、羅沙司他治療DD-CKD患者和NDD-CKD患者的MACE+安全性都小于糖尿病藥物心血管安全的1.3非劣效界值，此方面的心血管安全性，按FDA以往的要求沒(méi)有問(wèn)題。如果換做支持證據足的糖尿病藥物，可能都不需要上市后心血管安全性研究。

       第三、DD-CKD患者和NDD-CKD患者的MACE安全性于標準療法相比無(wú)臨床意義的差異，投資人唯一的憂(yōu)慮可能來(lái)源于此。

       FDA批準的糖尿病藥物中，心血管安全性終點(diǎn)有的使用MACE（索馬魯肽），有的使用MACE+(ertugliflozin，埃格列凈)，有的同時(shí)使用MACE/MACE+（恩格列凈、阿必魯泰），其實(shí)使用哪個(gè)無(wú)所謂，關(guān)鍵是看心血管風(fēng)險的安全性。

       這里我們還需要正確理解差異的“臨床意義”與“統計學(xué)意義”，這是完全不同的兩個(gè)概念。統計學(xué)有意義的差異，不一定是臨床有意義的差異，反過(guò)來(lái)也是如此。臨床意義上的差異和統計學(xué)意義上的差異在作為安全性評估依據時(shí)，有這么幾種情況：

       1）如果差異在臨床上和統計學(xué)上都有意義，那就沒(méi)有話(huà)好說(shuō)了，需要增加風(fēng)險提示，可能還要額外增加臨床試驗；2）如果差異只是臨床意義上而不是統計學(xué)意義的，校驗效能不足，那就可能要通過(guò)加大樣本量等方式提交檢驗效能，開(kāi)展新的臨床試驗，這是一件悲傷的事情；3）情況還算好的就是有統計學(xué)意義上的差異，但是無(wú)臨床意義的差異了。4）的結果是既無(wú)統計學(xué)意義的差異，也無(wú)臨床意義的差異。

       從FibroGen官網(wǎng)新聞措辭上看，DD-CKD患者和NDD-CKD患者的MACE安全性無(wú)臨床意義的差異。最壞的情況可能就是MACE的統計學(xué)p值稍微小于0.05，而MACE風(fēng)險沒(méi)有臨床意義的差異，當然還要看諸如OR值、RR值、HR值、95%CI等。雖然沒(méi)有公布具體數據，但心血管安全性應該沒(méi)有什么問(wèn)題。慢性腎病患者的主要心血管風(fēng)險是心衰，羅沙司他很可能是在降低心衰和心絞痛風(fēng)險方面更好一些，受此驅動(dòng)MACE+略微比MACE好些。由于沒(méi)有具體數據，憑推測做以下圖例，僅供參考。

       FibroGen目前公布的羅沙司他pooled analysis分析結果其實(shí)是積極的，心血管安全性應該不會(huì )成為其獲批上市的障礙，獲得歐美批準上市的概率非常大，推測藥品標簽可能會(huì )有3種情形：一種是無(wú)風(fēng)險提示，一種是有風(fēng)險提示，最壞的第3種結果是提示風(fēng)險同時(shí)要求企業(yè)開(kāi)展上市后研究。當然最終結果如何，我們還是要看FibroGen進(jìn)一步公開(kāi)的安全性數據以及歐美監管機構的批準決定。

       綜合現有公開(kāi)信息來(lái)看，羅沙司他在心血管安全性上非劣效，甚至有部分人群比標準療法阿法依泊汀優(yōu)效，在減緩eGFR（腎惡化） 、治療貧血方面則顯示優(yōu)效，再加上口服給藥（相對于EPO的注射）、無(wú)需靜脈注射補鐵、不明顯升高紅細胞生成素水平（避免EPO類(lèi)產(chǎn)品的不良反應）方面的優(yōu)勢，羅沙司他對于慢性腎病貧血患者總體來(lái)說(shuō)是一個(gè)難得的好藥。

       最后做一點(diǎn)延伸，安全性評的統計方法是采用pooled analysis還是meta analysis？其實(shí)兩種方法各有優(yōu)劣。經(jīng)常看FDA醫學(xué)審評報告或者統計方面審評報告的同學(xué)，應該知道這兩種統計學(xué)方法都有用于藥物安全性分析上市申請的案例，比如禮來(lái)的JAK抑制劑Baricitinib就是使用pool ed analysis結果，雖然發(fā)現無(wú)MACE風(fēng)險，但發(fā)現其增加血栓風(fēng)險，所以最終只批準了2mg規格。對pooled analysis感興趣的同學(xué)可以看看諾華公司研究人員寫(xiě)的資料，見(jiàn)文末參考資料[4]。

       參考資料

       [1] FibroGen Announces Positive Topline Results from Pooled Safety Analyses of Roxadustat Global Phase 3 Program：http://phx.corporate-ir.net/phoenix.zhtml?c=253783&p=irol-newsArticle&ID=2398154

       [2] Guidancefor Industry Diabetes Mellitus — Evaluating Cardiovascular Risk in NewAntidiabetic Therapies to Treat Type 2 Diabetes：https://www.fda.gov/media/71297/download

       [3] https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1611593

       [4] Poolingclinical data：keypoints and pitfalls：https://lexjansen.com/phuse/2012/dh/DH01.pdf

       [5] FDA相關(guān)藥物的醫學(xué)審評報告

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