對于制藥行業(yè)而言，過(guò)去的一年在新藥獲批方面是富有成效的一年。 FDA在2018年批準了59種新藥，再創(chuàng )新高，而歐洲藥品管理局建議批準42種新活性物質(zhì)。 這只是一個(gè)短暫的成功，還是有潛在的趨勢表明這種現象可以持續下去？
帶著(zhù)上述問(wèn)題，讓我們先了解一下CMR國際研究中心：自2003年以來(lái)，科睿唯安旗下CMR國際研究中心與全球頂級制藥公司以及創(chuàng )新能力的生物技術(shù)公司合作，通過(guò)采集他們所提供的一手研發(fā)數據，分析全球藥物研發(fā)的熱點(diǎn)和最新進(jìn)展，評估藥物研發(fā)的效率，進(jìn)而為整個(gè)行業(yè)提供研發(fā)管線(xiàn)情況、開(kāi)發(fā)周期、區域間對比、成功率、治療領(lǐng)域和仿制藥開(kāi)發(fā)等各個(gè)領(lǐng)域的標桿性數據。該報告已被行業(yè)視為一款獨特的解決方案，可為研發(fā)、企業(yè)財務(wù)、商務(wù)戰略、市場(chǎng)營(yíng)銷(xiāo)、臨床運營(yíng)以及企業(yè)交流等領(lǐng)域的決策者提供最新的權威規劃指導。
這個(gè)由創(chuàng )新生物制藥公司組成的聯(lián)盟，以環(huán)比（like-for-like）的方式衡量和對比研發(fā)表現。 該聯(lián)盟包括約30家大型，中型和小型公司，共占全球研發(fā)支出前20家生物制藥公司的約80％。同時(shí)分析了治療領(lǐng)域焦點(diǎn)和新藥發(fā)起公司的數據，以進(jìn)一步闡明研發(fā)趨勢。
分析
來(lái)自CMR國際研究中心的最新數據表明，晚期開(kāi)發(fā)的成功率（從Ⅲ期到上市）已經(jīng)從十年前的少于二分之一，到最近的幾乎是三分之二，2015-2017年的數據見(jiàn)（圖1a）。
圖1. 臨床開(kāi)發(fā)趨勢
a.新活性物質(zhì)在Ⅰ,Ⅱ和Ⅲ期臨床試驗啟動(dòng)時(shí)的上市概率（新活性物質(zhì)定義為：未曾用于人類(lèi)治療用途，用于治愈、緩解、治療、預防或體內診斷人類(lèi)疾病的化學(xué)、生物、生物技術(shù)或**藥物物質(zhì)，為“處方藥”）。還顯示了從Ⅱ期進(jìn)入Ⅲ期的概率。
數據出處：CMR R&D Performance Metrics，應用進(jìn)展決策方法（PDM，progression decision methodology），評估指定年份范圍內（例如2015-2017）結束該階段臨床試驗的活性物質(zhì)的宿命，并將其分別指定為“進(jìn)展”或“終止”（ 仍處于該階段活性物質(zhì)不在PDM考慮范圍）。這些數值可以用來(lái)計算成功上市的概率。 只有新藥項目被包括在內，每個(gè)階段顯示的每個(gè)時(shí)間范圍的項目數（n）> 100。
b．進(jìn)入開(kāi)發(fā)階段的新藥趨勢。出處：CMR，2009-2017年，早期開(kāi)發(fā)（臨床前，Ⅰ期和Ⅱ期）和晚期開(kāi)發(fā)（Ⅲ期和提交申請）新活性物質(zhì)數量變化。
c. 針對罕見(jiàn)和非罕見(jiàn)適應癥的新活性物質(zhì)晚期開(kāi)發(fā)階段的成功率。出處：CMR R&D Performance Metrics，應用PDM, 各個(gè)階段之間的成功率（Ⅲ期到注冊申請，申請到上市），不包括產(chǎn)品線(xiàn)擴展（line extensions）非罕見(jiàn)疾病n> 90，罕見(jiàn)疾病n = 11-49，有關(guān)詳細信息，請參閱補充信息。
與此同時(shí)，Ⅱ期臨床的成功率仍保持相對穩定，只有約四分之一的項目成功地通過(guò)Ⅱ期到Ⅲ期臨床試驗（圖1a）。 雖然有人認為，由于后期臨床試驗的規模和費用更高，相比與Ⅲ期，Ⅱ期的失敗會(huì )更具成本收益優(yōu)勢，但是Ⅱ期臨床的低成功率使目前該階段分子成功上市的機會(huì )降低為不到六分之一，（圖1a）。 最后，Ⅰ期的開(kāi)始的項目上市概率也保持穩定，不到10%。（圖1a）
對2016-2018年期間臨床失敗原因的分析表明，過(guò)去3年失敗原因基本沒(méi)有變化（Nat.Rev. Drug Discov.15,817-818; 2016）：79％（對比 76％）歸因于安全性或有效性；1％（相對于3％）是由于操作或技術(shù)缺陷造成的; 13％（性對于15％）是戰略調整的結果; 7％（相對于6％）是出于商業(yè)原因（Drugs Today 53,117-158：2017; Drugs Today 54,137-167：2018; Drugs Today 55,131-160：2019）。
在21世紀初，一個(gè)流行的模型被用來(lái)應對研發(fā)損耗（attrition）- “shots on goal”途徑 –實(shí)質(zhì)為推動(dòng)更多的項目進(jìn)入研發(fā)管線(xiàn)。數據表明，公司現在對早期開(kāi)發(fā)項目更具選擇性，過(guò)去十年來(lái)早期項目數量急劇下降（圖1b）。其中一些下降可歸因于行業(yè)內的整合，例如輝瑞與惠氏以及默克與先靈葆雅進(jìn)行的大型并購。然而，似乎有理由得出這樣的結論：公司也在弘揚公眾抱負，成為他們選擇的領(lǐng)域（franchises） “卓越中心”，即使是的制藥公司也在加強對特定治療領(lǐng)域的專(zhuān)注。此外，公司通常采用各種更具生產(chǎn)力策略，例如阿斯利康的“5R”策略，以確保候選藥物在推進(jìn)后期臨床開(kāi)發(fā)之前按預期發(fā)揮作用（Nat.Rev.Drug Discov.17,167-181; 2018）。
直到最近，晚期階段的候選藥物逐漸增加。 然而，2015 - 2017年的下滑（圖1b）可能表明，在早期發(fā)展階段對候選藥物進(jìn)展采取更有針對性和戰略性的方法正在通過(guò)整個(gè)管線(xiàn)發(fā)揮作用，我們現在將看到希望 - 后期開(kāi)發(fā)成功率可能會(huì )進(jìn)一步上升。
選擇哪個(gè)治療領(lǐng)域也會(huì )影響成功率。 心血管和神經(jīng)系統疾病是2010-2017期間成功概率的領(lǐng)域之一（圖2），這也可能導致了幾家公司不再優(yōu)先開(kāi)發(fā)（deprioritization）管線(xiàn)中這些資產(chǎn)。
圖2. 2010至2017年，Ⅰ,Ⅱ和Ⅲ期臨床項目的上市可能性，按治療領(lǐng)域統計。出處CMR R&D Performance Metrics，應用PDM（progression decision methodology，進(jìn)展決策方法），不同階段之間的成功率（Ⅰ期到Ⅱ期，Ⅱ期到Ⅲ期，Ⅲ期到申請，申請到上市），僅包括新活性物質(zhì)的項目。 有關(guān)詳細信息，請參閱補充信息。
可能影響開(kāi)發(fā)成功率的另一個(gè)治療領(lǐng)域考慮因素是公司管線(xiàn)中孤兒適應癥或罕見(jiàn)疾病的藥物數量的增長(cháng)，腫瘤學(xué)領(lǐng)域日益碎片化的趨勢對此也有很大貢獻。來(lái)自CMR 2018 Global Clinical Performance Metrics Program的數據顯示，罕見(jiàn)疾病研究現在占所有II期和III期臨床試驗總和的近四分之一。 在過(guò)去十年中，此類(lèi)分子的晚期階段成功率的改善落后于非罕見(jiàn)疾病，但差距正在縮小（圖1c）。 患者倡導團體共同努力提高對疾病認識并開(kāi)發(fā)患者登記，以及引入額外的監管支持機制，可能是這種改善背后的因素。
自1983年美國引入第一個(gè)孤兒藥認定計劃以來(lái)，獲得批準用于罕見(jiàn)疾病的新藥數量迅速增長(cháng)；2018年，FDA創(chuàng )紀錄的批準了34個(gè)（58%）有擁有孤兒藥認定的新藥。值得注意的是，這34項獲批項目中有27項來(lái)自較小的公司。 臨床計劃規模縮小，與罕見(jiàn)病療法相關(guān)的更專(zhuān)業(yè)化的商業(yè)化方法，吸引了大量新生物制藥公司的投資，這些公司可能能夠與該領(lǐng)域的大公司進(jìn)行更有效地競爭。
圖3. FDA新藥批準，主要生物制藥公司占比。數據包括根據2017年醫藥收入排名的前20家公司。 資料來(lái)源：FDA和Cortellis競爭情報
的確，近年來(lái)由大型制藥公司發(fā)起的通過(guò)美國監管程序獲批的新藥數量總體下降（圖3）。更詳細地了解這些新藥的發(fā)起者可以更深入地了解我們是否真正看到小公司在新藥開(kāi)發(fā)中發(fā)揮著(zhù)帶頭作用，或者他們是否參與大型制藥合作伙伴關(guān)系，以便讓他們承擔更大的責任。觀(guān)察新藥玩家們的這種變化對未來(lái)新藥開(kāi)發(fā)成功率的影響也非常有趣。
本文來(lái)自科睿唯安團隊在Nature系列上發(fā)表的題為《Trends in clinical success rates and therapeutic focus》
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