2019年4月，美國食品藥品監督管理局FDA批準1個(gè)生物制品、1個(gè)NME和2個(gè)復方，分別是治療原發(fā)性體液免疫缺陷的Immune globulin intravenous (ADMA Biologics)，治療尿路上皮癌的Erdafitinib，治療艾滋病的Dolutegravir Sodium/Lamivudine，治療斑塊狀銀屑病的Halobetasol Propionate/Tazarotene。馬拉維批準1個(gè)生物制品，即預防惡性瘧疾的GSK-257049。歐洲藥物管理局（EMA）批準1個(gè)新分子實(shí)體，即治療1型糖尿病的Sotagliflozin。另外，治療銀屑病關(guān)節炎、尋常型銀屑病、紅皮病型銀屑病和膿皰型銀屑病的Risankizumab，于2019年3月26日獲日本醫藥品醫療器械綜合機構（PMDA）批準上市，又于2019年4月23日獲美國食品藥品管理局（FDA）批準上市。

       1. Immune globulin intravenous (ADMA Biologics)

       Immune globulin intravenous (ADMA Biologics)于2019年4月1日獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）批準上市，用于治療原發(fā)性體液免疫缺陷，商品名為Asceniv?。該藥最初由ADMA Biologics和貝勒醫學(xué)院合作開(kāi)發(fā)[1]。

       原發(fā)性體液免疫缺陷（PIDD或PI）是指由于身體部分免疫系統缺失或無(wú)法正常發(fā)揮作用的疾病。原發(fā)性免疫缺陷大多數是遺傳性疾病，大多數是在1歲以下的兒童中被診斷出來(lái)。免疫系統部分功能喪失，可導致患者持續或反復感染自身炎癥性疾病、腫瘤和各種器官紊亂[2]。據估計全世界有600萬(wàn)兒童和成人受到該類(lèi)疾病的困擾，包含了由350多種不同遺傳因素造成的免疫缺陷。其中53％患者體內生成抗體機制出現缺陷，從而可能導致血清中免疫球蛋白水平下降。為了預防感染，患者需要每月輸液多克隆抗體免疫球蛋白[3]。

       Asceniv?是一種免疫調節劑，Asceniv?來(lái)自健康個(gè)體捐贈血漿的OVIG，它含有天然存在的來(lái)自供體血漿的多克隆抗體，也具有高水平針對呼吸道合胞病毒（RSV）的中和抗體[3]。

       Asceniv?的獲批基于關(guān)鍵性3期臨床試驗的數據。這項研究是在美國的9個(gè)臨床治療中心招募的59例原發(fā)性體液免疫缺陷（PIDD或PI）患者中進(jìn)行，在一年內患者定期接受Asceniv?輸液。試驗達到了其主要終點(diǎn)，即嚴重細菌感染（Serious Bacterial Infections, SBI）的發(fā)生幾率。試驗結果顯示，PID患者在12個(gè)月內無(wú)一例SBI發(fā)生[4]。

       2. Dolutegravir Sodium/Lamivudine (多替拉韋鈉/拉米夫定)

       多替拉韋鈉/拉米夫定由葛蘭素史克和ViiV Healthcare共同研發(fā)。于2019年4月8日獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）批準上市，后于2019年4月26日獲歐洲藥物管理局（EMA）批準上市，由ViiV Healthcare在美國上市銷(xiāo)售，商品名為Dovato ?，用于治療艾滋病[5]。

       艾滋病（HIV）是由人類(lèi)免疫缺陷病毒（HIV）感染引起的疾病。HIV是一種能攻擊人體免疫系統的病毒，它把人體免疫系統中最重要的CD4T淋巴細胞作為主要攻擊目標，大量破壞該細胞，使人體喪失免疫功能。不過(guò)，感染HIV并非就屬于艾滋病患者。一般來(lái)說(shuō)，HIV感染者要經(jīng)過(guò)數年、甚至長(cháng)達10年或更長(cháng)的潛伏期后才會(huì )發(fā)展成艾滋病病人，因機體抵抗力極度下降會(huì )出現多種感染，如帶狀皰疹、口腔霉菌感染、肺結核，特殊病原微生物引起的腸炎、肺炎、腦炎，念珠菌、肺孢子蟲(chóng)等多種病原體引起的嚴重感染等，后期常常發(fā)生惡性腫瘤，并發(fā)生長(cháng)期消耗以至全身衰竭而死亡。一旦做出診斷，建議立即進(jìn)行治療。如果不進(jìn)行治療，感染后的平均存活時(shí)間為11年[6]。從2011到2017年，中國艾滋病發(fā)病數增長(cháng)了36744例，增長(cháng)率高達179.68%，其中2012年增長(cháng)最多。2018年上半年，中國艾滋病發(fā)病數為27243例。艾滋病死亡人數增長(cháng)也較快，數據顯示，中國艾滋病死亡人數已從2011年的9224人增長(cháng)至2017年的15251人。2018年上半年，中國艾滋病死亡人數為7524人。總的來(lái)說(shuō)，我國艾滋病流行形勢依然十分嚴峻。HIV藥物市場(chǎng)潛力巨大[7]。

       多替拉韋鈉/拉米夫定是由HIV整合酶鏈轉移抑制劑（多替拉韋鈉）和核苷逆轉錄酶抑制劑（NRTI）（拉米夫定）組成的復方。Dovato?為口服片劑，每片含50 mg的多替拉韋和300 mg的拉米夫定。推薦劑量為每日一次，每次一片。當需要Dovato?與卡馬西平或利福平共同給藥時(shí)，每日服用一片Dovato?，12小時(shí)后再服用50 mg的多替拉韋[5]。

       研究人員對總計1433名艾滋病病毒感染者展開(kāi)隨機、雙盲臨床試驗，結果顯示新的復方療法在降低血液中艾滋病病毒數目方面，與由度魯特韋、恩曲他濱和替諾福韋組成的三聯(lián)復方療法具有相似效果，而患者服藥數量更少。該藥物標簽上警示，同時(shí)感染了乙型肝炎病毒的艾滋病病毒感染者需要額外服用乙肝治療藥物，或考慮其他治療方案。美國藥管局抗病毒產(chǎn)品部主任德布拉·伯恩克蘭特表示，目前艾滋病標準療法需要聯(lián)合使用3種藥物，該復方的獲批使從未接受過(guò)治療的感染者多了一種選擇。該二合一復方片劑無(wú)需使用第三種藥物，減輕了毒副作用和潛在藥物相互作用[8]。

       3. Erdafitinib

       Erdafitinib由Astex Pharmaceuticals（2011年被大冢制藥收購）研發(fā)，后楊森在2008年與Astex簽訂了全球授權許可和合作協(xié)議，負責Erdafitinib的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化。2018年3月，美國食品藥品監督管理局（FDA）授予Erdafitinib用于尿路上皮癌的突破性療法認定，該藥物的新藥申請獲得了優(yōu)先審評資格。2019年4月12日獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）批準上市，由楊森在美國上市銷(xiāo)售，商品名為Balversa?，用于治療尿路上皮癌，成為全世界首款針對轉移性尿路上皮癌的靶向藥物[9]。

       尿路上皮癌（UC）最常見(jiàn)于膀胱，起源于膀胱內的尿路上皮細胞。該病是美國第六大最常見(jiàn)的癌癥類(lèi)型之一。在美國，2018年預計將確診8萬(wàn)多例UC新病例，預計有1.7萬(wàn)例膀胱癌患者死亡。對于轉移性疾病患者，由于腫瘤進(jìn)展迅速，缺乏有效的治療方法，尤其是復發(fā)性或難治性疾病，預后很差。目前，IV期轉移性膀胱癌患者的相對5年生存率僅為5%。攜帶FGFR基因改變的轉移性UC患者預后很差，對治療的應答率低，并且可能對免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療具有抵抗性，該類(lèi)患者中存在著(zhù)遠未滿(mǎn)足的顯著(zhù)醫療需求[10]。尿路上皮癌的病因與膀胱癌相類(lèi)似，吸煙及職業(yè)性致癌劑是重要因素，可發(fā)生于任何年齡，甚至于兒童。其發(fā)病率隨年齡增長(cháng)而增加，高發(fā)年齡50-70歲。男性膀胱癌發(fā)病率為女性的3-4倍。對于轉移性疾病患者，由于腫瘤進(jìn)展迅速，缺乏有效的治療方法，尤其是復發(fā)或難治性疾病，預后很差，他們的相對五年生存率僅為5%。這些患者急需新的治療方法來(lái)緩解疾病，延長(cháng)生命[11]。

       Balversa?是一種成纖維細胞生長(cháng)因子受體(FGFR)的小分子抑制劑，對FGFR家族四種受體（FGFR 1~4）均有抑制作用，被稱(chēng)為口服泛FGFR酪氨酸激酶抑制劑。FGFRs是一個(gè)受體酪氨酸激酶家族，在不同腫瘤中出現的基因突變可以導致它們被激活，從而促進(jìn)腫瘤細胞的生存和增殖。因此，FGFR成為近年來(lái)癌癥靶向治療的熱門(mén)靶點(diǎn)[12]。Balversa?為口服片劑，每片含3 mg、4 mg或5 mg的Erdafitinib。推薦初始劑量為每日1次，每次8 mg，如果符合標準，每日劑量可增至9 mg，整片吞服[9]。

       這一批準是基于Erdafitinib在包含87名局部晚期或轉移性膀胱癌患者的2期臨床試驗BLC2001（NCT02365597）中的表現。該研究評估了Erdafitinib治療局部晚期或轉移性UC成人患者的有效性和安全性。這些患者攜帶特定FGFR3或FGFR2基因突變。在這些接受過(guò)化療并且疾病繼續進(jìn)展的患者中，總緩解率達到了32.2%，其中2.3%的患者達到完全緩解，部分緩解率（PR）29.9%。患者平均緩解持續時(shí)間達到5.4個(gè)月。這些患者中25%接受過(guò)抗PD-L1/PD-1療法，Erdafitinib對那些抗PD-L1/PD-1療法沒(méi)有效果的患者也產(chǎn)生了療效[12]。因此，我們可以看出，真正最敏感的病人是那些FGFR3激活性的點(diǎn)突變患者。該研究的主要終點(diǎn)是具有客觀(guān)反應的患者百分比。該研究結果近期已在2018年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì )（ASCO）芝加哥年會(huì )上發(fā)表，Erdafitinib被認為是晚期或轉移性UC治療的有效手段[13]。

       楊森公司研發(fā)部全球腫瘤學(xué)治療領(lǐng)域負責人Peter Lebowitz博士表示，Erdafitinib在治療轉移性UC方面已顯示出非常有希望的結果，這類(lèi)患者目前的治療選擇有限。此次FDA的受理，標志著(zhù)該藥物臨床開(kāi)發(fā)的一個(gè)重要里程碑。我們期待Erdafitinib為該類(lèi)患者群體提供一種重要的治療選擇[13]。

       4.Halobetasol Propionate/Tazarotene (丙酸烏倍他索/他扎羅汀)

       丙酸烏倍他索/他扎羅汀由Bausch Health（原Valeant Pharmaceuticals International）研發(fā)。于2019年4月25日獲FDA批準上市，由Bausch Health在美國上市銷(xiāo)售，商品名為Duobrii?，用于治療斑塊狀銀屑病[14]。該藥品是4月份繼Risankizumab之后被FDA批準上市的另一款銀屑病療法，是第一個(gè)批準上市包含丙酸烏倍他索和他扎羅汀成分治療成人斑塊狀銀屑病的局部用復方洗劑，患者可以長(cháng)期用藥[15]。

       銀屑病是一種炎癥性疾病，也就是我們通常所說(shuō)的牛皮癬。在美國，大約有750萬(wàn)銀屑病患者，其中有80%患有斑塊狀銀屑病。這些患者皮膚上會(huì )出現發(fā)炎和鱗狀皮膚增生，產(chǎn)生瘙癢和刺痛癥狀。銀屑病全身都可能發(fā)布，主要常見(jiàn)于頭皮和四肢，在冬季的時(shí)候病情會(huì )加重。該病的發(fā)病群體以青壯年為主。此外，他們患上心血管疾病等其他疾病的風(fēng)險也會(huì )上升。綜合來(lái)看，對患者的身體健康和生活質(zhì)量帶來(lái)極大的影響[16]。

       Duobrii?是一種由維甲酸受體α/β/γ（RARα/β/γ）激動(dòng)劑（他扎羅汀）和糖皮質(zhì)激素受體（GR）及胞內磷脂酶A2（PLA2G4A）（丙酸烏倍他索）組成的復方制劑，是一款皮膚用乳液。每克Duobrii?含有0.1 mg（0.01％）丙酸烏倍他索和0.45 mg（0.045％）他扎羅汀。其具有雙重作用機制，可以在非常低的濃度下獲得更大的功效，同時(shí)可減少使用皮質(zhì)類(lèi)固醇和類(lèi)維甲酸組合治療銀屑病患者的刺激，推薦用法為每日涂抹一次[14]。

       在多項臨床試驗中，Duobrii?的效果與安全性得到了評估與驗證。其中，一項2期臨床試驗顯示，這種乳液比其有效成分單獨使用有更好的治療效果，說(shuō)明這兩種成分在一種配方里有協(xié)同療效。在3項3期臨床試驗里，這款療法的有效性再次得到了驗證，短期與長(cháng)期的安全性也得到了評估[17]。

       OrthoDermatologics的總裁Bill Humphries表示，銀屑病是一種慢性皮膚疾病，患者為了控制癥狀，需要長(cháng)期持續治療。Duobrii?的批準，斑塊狀銀屑病患者有了一款全新的體外治療方案，它獨特地將兩種有效成分結合起來(lái)，在一種乳液里有著(zhù)雙重治療機制，且有著(zhù)確認的安全性。如今在Duobrii?的幫助下，醫生和患者有了一種全新的體外治療方案，能讓他們實(shí)現長(cháng)期治療目標。我們相信Duobrii?有望延緩患者使用其他昂貴療法的時(shí)間，可潛在減少醫療的開(kāi)支[18]。

       5. GSK-257049

       GSK-257049最初由葛蘭素史克公司研發(fā)，于2019年4月23日在馬拉維批準上市，商品名為Mosquirix?和Profilam?，用于預防惡性瘧疾[19]。目前，該藥品是世界上第一種瘧疾**。

       瘧疾是一種經(jīng)蚊叮咬或輸入帶瘧原蟲(chóng)者的血液而感染瘧原蟲(chóng)所引起的蟲(chóng)媒傳染病。瘧疾引起的癥狀通常包括發(fā)燒，疲倦，嘔吐和頭痛。在嚴重的情況下，它可能導致皮膚發(fā)黃，癲癇發(fā)作，昏迷或死亡。癥狀通常在被感染的蚊子叮咬后十到十五天開(kāi)始出現。如果治療不當，患者可能會(huì )在幾個(gè)月后再次發(fā)病。這種疾病廣泛存在于赤道附近的熱帶和亞熱帶地區，包括撒哈拉以南非洲，亞洲和拉丁美洲的大部分地區。2016年，全球有2.16億瘧疾病例，估計有445,000至731,000例死亡，大約90％的病例和死亡發(fā)生在非洲。疾病發(fā)病率從2000年到2015年下降了37％，但2014年有所增加，其間有1.98億病例。瘧疾通常與貧困有關(guān)，對經(jīng)濟發(fā)展產(chǎn)生重大負面影響。在非洲，由于醫療費用增加，工作能力喪失以及對旅游業(yè)的負面影響，估計每年造成120億美元的損失[20]。

       GSK-257049是一種基于瘧疾環(huán)子孢子（CS）蛋白的瘧疾**，該**由來(lái)自惡性瘧原蟲(chóng)CS蛋白的抗原氨基酸序列和乙型肝炎表面抗原組成。GSK-257049在血液階段之前攻擊寄生蟲(chóng)，防止其在紅細胞內繁殖[19]。

       GSK-257049的臨床調查正在幾個(gè)非洲國家的嬰兒和兒童中進(jìn)行。初步試驗結果顯示，年齡在5-17個(gè)月參與者接受三次GSK-257049**注射，在后續18個(gè)月的隨訪(fǎng)中，瘧疾發(fā)病率降低46%；年齡在6-12周嬰兒瘧疾發(fā)病率降低27%。研究人員在第三次**注射后的18個(gè)月又為患者注射一次**加強針，并繼續隨訪(fǎng)20-30個(gè)月發(fā)現，三次GSK-257049**注射加一劑**加強針使得5-17個(gè)月兒童4年中瘧疾患病例數減少39%；在6-12周嬰兒瘧疾患病人數3年中減少27%。試驗結果表明，若不使用加強針，則隨著(zhù)時(shí)間的推移，**抵御瘧疾的效力逐漸降低。因此，使用GSK-257049**預防瘧疾時(shí)，加強針的使用必不可少。但是GSK-257049并不能在預防瘧疾的傳播和侵襲中發(fā)揮絕對效用，因此采取重要的環(huán)境保護措施也是很必要的，例如殺蟲(chóng)劑滅蟲(chóng)、蚊帳隔離蚊子等[[21]。

       6. Sotagliflozin

       索格列凈由Lexicon Pharmaceutical研發(fā)，2015年11月，Lexicon和賽諾菲簽訂協(xié)議合作開(kāi)發(fā)。于2019年4月26日獲得獲歐洲藥物管理局（EMA）批準上市，商品名為Zynquista?，在歐盟獲批用作胰島素的輔助療法，用于劑量胰島素控制血糖不佳的1型糖尿病患者（BMI≥27）。另外其還在進(jìn)行治療2型糖尿病的臨床三期試驗[22]。

       1型糖尿病自身胰 腺產(chǎn)生很少或沒(méi)有胰島素，需要終身使用外源胰島素治療，否則容易發(fā)生低血糖或酮癥酸中毒而危及生命。典型癥狀是尿頻，口渴增加，饑餓感增加和體重減輕。其他癥狀可能包括視力模糊，感覺(jué)疲倦和傷口愈合不良。1型糖尿病占所有糖尿病病例的5-10％。估計每年約有80,000名兒童患上這種疾病。在美國，受影響的人數估計為一至三百萬(wàn)。不同地區該類(lèi)疾病發(fā)病率差別很大，東亞和拉丁美洲每年每10萬(wàn)人新發(fā)病例約1例，斯堪的納維亞和科威特每年每10萬(wàn)人新發(fā)病例約30例。它通常始于兒童和年輕人[23]。

       Zynquista?是一種鈉-葡萄糖協(xié)同轉運蛋白-1和鈉-葡萄糖協(xié)同轉運蛋白-2（SGLT-1和SGLT-2）雙效抑制劑。Zynquista?通過(guò)抑制鈉-葡萄糖共轉運蛋白（SGLT），來(lái)降低胃腸道和腎 臟對葡萄糖的吸收，從而有效調控糖尿病患者體內的血糖濃度。SGLT1主要負責胃腸道中葡萄糖的吸收，SGLT2負責腎 臟葡萄糖的重吸收[22]。

       這一批準是基于inTandem臨床試驗項目數據，該項目包括3項3期臨床試驗，大約入組3000名血糖水平控制不佳的1型糖尿病患者。結果顯示，Sotagliflozin作為胰島素的口服輔助療法，在治療24周后患者HbA1c水平、體重、收縮壓較基線(xiàn)水平的改善程度與單用胰島素治療相比有明顯改善，嚴重低血糖事件沒(méi)有明顯增高，Sotagliflozin耐受性良好[24]。

       7. Risankizumab

       Risankizumab于2019年3月26日獲PMDA批準上市，又于2019年4月23日獲美國食品藥品管理局（FDA）批準上市。由艾伯維在日本上市銷(xiāo)售，商品名為Skyrizi?，用于治療銀屑病關(guān)節炎、尋常型銀屑病、紅皮病型銀屑病和膿皰型銀屑病。Risankizumab最初由勃林格殷格翰開(kāi)發(fā)，2016年艾伯維獲得了該藥物的共同研發(fā)和商業(yè)化授權。艾伯維于2018年先后向美國FDA和歐盟EMA提交了用于治療中度至重度斑塊型銀屑病的BLA申請。目前該藥還在進(jìn)行治療克羅恩和潰瘍性結腸炎的臨床三期試驗和治療特應性皮炎的臨床二期試驗[25]。

       根據世衛組織WHO統計，銀屑病在不同國家的發(fā)病率為0.09%-11.43%，全球約有1億左右患者[26]。白介素23（IL23）在銀屑病炎癥的病理過(guò)程中發(fā)揮著(zhù)重要作用，是一種有效的藥物開(kāi)發(fā)靶點(diǎn)[27]。

       Risankizumab是一種靶向IL-23的單克隆抗體，其通過(guò)中和IL23治療銀屑病。

       對于中度和重度日本尋常銀屑病的臨床試驗顯示（M16-004［1311.38］），75 mg和150 mg用藥組的PASI90（銀屑病面積與嚴重性指數PASI）在第16周即顯著(zhù)優(yōu)于安慰劑組。對于尋常銀屑病及銀屑病關(guān)節炎的國際臨床試驗顯示（M16-008［1311.3］），PASI90和醫生靜態(tài)總體評估（sPGA）在第16周時(shí)，150 mg用藥組顯著(zhù)優(yōu)于安慰劑組。對于紅皮病型銀屑病和膿皰型銀屑病的臨床試驗顯示（M15-988［1311.39］），在用藥第16周時(shí)，所有膿包型銀屑病患者均達到輕度改善或更好的效果，紅皮病型銀屑病患者實(shí)現略微改善或更好的效果（CGI-GI，臨床總體印象療效評分）[28]。

       參考文獻

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