有人把2018年稱(chēng)為中國的腫瘤免疫治療元年，主要是因為這一年的6月15日，備受期待的國內首個(gè)免疫檢查點(diǎn)抑制劑納武利尤單抗注射液（Opdivo）在中國獲準上市，正式開(kāi)啟了屬于中國的腫瘤免疫治療時(shí)代。此后的幾個(gè)月內，其他PD-1單抗也以不完全相同的適應癥在中國相繼獲批，為更多中國腫瘤患者提供了治療新選擇。

       腫瘤免疫療法通過(guò)激活人體免疫系統來(lái)對抗腫瘤，是一種創(chuàng )新的腫瘤治療理念和手段，給全球腫瘤患者帶來(lái)了新的希望。當前距離PD-1抑制劑全球首次上市已接近5年，真實(shí)世界中有無(wú)數腫瘤患者從腫瘤免疫治療中獲益。

       不過(guò)人們目前對于免疫治療的理解和運用還是有比較大的局限性，有大量的新適應癥、新聯(lián)合療法、新靶點(diǎn)……都還處于探索開(kāi)發(fā)階段。即便是探索相對成熟的PD-1/PD-L1信息通路也是不斷有作用機制上的新發(fā)現，讓人深感人體免疫系統的復雜。

       PD-1單抗在中國獲批尚不滿(mǎn)一年，在真實(shí)世界中廣泛應用的時(shí)間就更短了，需要權威的臨床指南為醫生的規范化用藥提供指導。4月26日，2019中國臨床腫瘤學(xué)會(huì )（CSCO）在南京召開(kāi)指南發(fā)布大會(huì )。相比2018 CSCO系列指南可以欣喜的發(fā)現，免疫療法在中國腫瘤臨床治療中的地位和作用變得更加明確和重要，PD-1單抗在不同適應癥中獲得了不同級別的推薦：比如：

       此外，《2019版CSCO頭頸部診療指南》在國內首次提出可將PD-1抑制劑作為鼻咽癌二線(xiàn)的治療方向，認為納武利尤單抗等PD-1抑制劑對一線(xiàn)含鉑類(lèi)治療失敗的轉移或復發(fā)的鼻咽癌具有一定挽救治療療效，將為患者提供更多潛在治療選擇。

       肺癌是PD-1單抗藥物覆蓋人群最多的疾病領(lǐng)域，也是我國發(fā)病率、死亡率的癌癥。本次CSCO發(fā)布的2019版《原發(fā)性肺癌診療指南》是所有指南中更新內容最多的一個(gè)。其中與免疫治療有關(guān)內容摘要如下：

       2019版CSCO原發(fā)性肺癌診療指南中與免疫治療相關(guān)的推薦

       來(lái)源：2019CSCO指南會(huì )資料

       可以發(fā)現，《2019版CSCO原發(fā)性肺癌診療指南》的修訂還是非常有中國特色的，兼顧了臨床治療獲益和經(jīng)濟方面的可及性。對于占全部肺癌患者85%左右的NSCLC，K藥和T藥進(jìn)入了一線(xiàn)治療，但是推薦級別不是的；O藥憑借治療獲益和可及性方面的治療成本優(yōu)勢，在NSCLC二線(xiàn)和三線(xiàn)治療的獲得了I級推薦，也是肺癌指南中唯一做出I級推薦的PD-1單抗。對于占全部肺癌患者15%左右的SCLC，T藥和O藥獲得了推薦，其中O藥單藥使用作為SCLC的三線(xiàn)以上療法獲得了II級推薦。

       從獲批上市到迅速獲得權威指南推薦，腫瘤免疫治療在中國的發(fā)展應用可謂日新月異，滿(mǎn)足了醫生患者“有藥可用”的期待。在腫瘤免疫治療進(jìn)入臨床廣泛實(shí)踐的過(guò)程中，臨床指南發(fā)揮著(zhù)重要作用，但是指南的學(xué)習理解和掌握運用仍需要大量工作去做，需要通過(guò)一定的手段和方式讓醫生融會(huì )貫通。在本屆CSCO指南大會(huì )召開(kāi)之際，非小細胞肺癌免疫多學(xué)科診療規范化項目（IO-MDT）也正式啟動(dòng)，旨在建立NSCLC免疫多學(xué)科診療規范，并促進(jìn)NSCLC免疫多學(xué)科診療的臨床實(shí)踐交流。

       CSCO非小細胞肺癌專(zhuān)家委員會(huì )主任委員周彩存教授、CSCO理事長(cháng)李進(jìn)教授、北京CSCO基金會(huì )理事長(cháng)秦叔逵教授、CSCO副理事長(cháng)程穎教授、CSCO非小細胞肺癌專(zhuān)家委員會(huì )候選主任委員王潔教授等專(zhuān)家共同參加了IO-MDT項目啟動(dòng)儀式并接受媒體采訪(fǎng)，闡釋了IO-MDT項目及診療指南更新在推進(jìn)肺癌免疫治療規范化、標準化過(guò)程中的重要作用。

       在與媒體溝通過(guò)程中，各位專(zhuān)家點(diǎn)出了免疫治療在中國臨床應用中的一些問(wèn)題，以及CSCO為了改進(jìn)和解決這些問(wèn)題采取的行動(dòng)，這些問(wèn)題的改進(jìn)和解決也是國內民眾對于腫瘤免疫治療在國內的新期待。

       如何篩選合適的患者？

       肺癌是中國最常見(jiàn)的惡性腫瘤，發(fā)病率高，死亡率也，并且仍然呈上升趨勢。在過(guò)去幾十年的肺癌斗爭中，患者總體生存率并沒(méi)有太大改善。然而O藥的出現為晚期NSCLC患者提供了長(cháng)期生存期的希望，將晚期NSCLC患者的5年生存率從不足5%提升到了16%。

       免疫治療給肺癌患者帶來(lái)了顯著(zhù)生存獲益，然而當前很多專(zhuān)業(yè)醫務(wù)人員對于免疫療法的使用還存在誤區。比如有人認為O藥是好藥，所以要最后用，甚至等到病人臥床不起靠呼吸機維持生命時(shí)才用，但實(shí)際到病人到了這個(gè)階段，治療的效果并不好。周彩存教授表示，“CSCO啟動(dòng)IO-MDT項目就為了讓更多的專(zhuān)家正確使用免疫治療，讓合適的患者接受合適的治療，讓更多專(zhuān)家知道如何處理不良事件，不要讓病人失去生存的希望”。

       王潔教授則在發(fā)言中指出：如何選擇患者？如何讓患者程度的從腫瘤免疫治療當中受益？哪些患者不合適接受腫瘤免疫治療？如何從臨床或是從分子層面找到適宜或者不適宜腫瘤免疫治療的患者？這是一個(gè)非常重大的問(wèn)題，需要大家有很好的心態(tài)。

       “預測療效也需要從正向和反向兩個(gè)方向去建立平臺，比如哪些患者不需要做腫瘤免疫治療，這已經(jīng)有一些臨床數據了。比如間質(zhì)性肺炎，器官移植患者，這些患者不適合進(jìn)行腫瘤免疫治療。同時(shí)我們還要更深層整合臨床和分子層面因素形成預測體系，幫助更好選擇可以獲益和不能獲益的患者，讓我們的免疫治療實(shí)現真正的精準化”，王潔教授說(shuō)。

       對于腫瘤免疫治療如何找到適合的人群，程穎教授表示還面臨很多問(wèn)題需要解決，“國際上篩選合適人群的手段目前主要集中在PD-L1和腫瘤突變負荷（TMB）的檢測。PD-L1檢測通過(guò)不同的免疫組化，但目前在中國還沒(méi)有一個(gè)用于PD-L1檢測抗體上市，這是中國的問(wèn)題。TMB是腫瘤免疫藥物尋找到有效人群的另一個(gè)指標。國際上也有上市的產(chǎn)品，但是在中國，很多用于TMB檢測的NGS（基因診斷中的下一代測序技術(shù)）還在探索中。”

       如何管理不良反應？

       腫瘤免疫治療帶來(lái)了完全不同于化療、靶向治療的不良反應問(wèn)題。周彩存教授介紹說(shuō)：化療的不良反應出現迅速，上午治療下午就會(huì )出現不良事件，比如惡心嘔吐。靶向治療的不良反應也會(huì )在一兩個(gè)星期出現，比如皮疹等。但是免疫治療的不良反應可能要過(guò)幾個(gè)月甚至是一年之后才出現，并且很多不良事件臨床專(zhuān)家也不熟悉，不知道該如何處理。”

       程穎教授補充講道，臨床醫生對于化療藥物、靶向藥物的使用經(jīng)過(guò)多年的臨床實(shí)踐積累，認識的很清晰，對于治療措施、**反應處理都得心應手。但是在腫瘤免疫治療領(lǐng)域有很多獨特的**反應，比如說(shuō)間質(zhì)性肺改變、甲狀腺、胰 腺炎癥包括心臟心肌的**，腫瘤科醫生對這些**的處理，基于目前掌握的知識仍然存在很多問(wèn)題，尤其是在基層醫院。秦叔逵教授也指出，現在國家衛健委大力推進(jìn)分級醫療，特別重視對縣級及基層醫院醫生的培養與教育，如何在縣級、地市級等基層醫院以及三甲醫院用好腫瘤免疫治療藥物，IO-MDT項目非常重要。

       王潔教授也呼吁臨床醫生關(guān)注肺癌免疫治療的不良事件，應該嚴陣以待，但是不要草木皆兵。王潔教授指出：“免疫治療的副反應一旦發(fā)生，可能給患者帶來(lái)生命危險，但是在眾多臨床研究和臨床實(shí)踐當中，免疫治療副反應發(fā)生幾率很小。無(wú)論是三甲醫院的醫生還是基層醫院的醫生，對不良反應的認識都非常重要。有的時(shí)候，因為腫瘤免疫治療的應用的時(shí)間較短，使用經(jīng)驗少，出現的一些副反應早期癥狀被忽略，所以一方面要加強醫生的教育，一方面要加強患者的教育，這是非常必要的。”

       如何提高可及性？

       中國當前批準了4個(gè)PD-1單抗藥物上市，適應癥并不完全相同，肺癌領(lǐng)域的NSCLC的二線(xiàn)治療僅有O藥獲批。雖然中國癌癥基金會(huì )已于今年三月啟動(dòng)歐狄沃患者援助項目，腫瘤免疫治療的可及性仍需要各界攜手，通過(guò)醫保與商保等手段進(jìn)行進(jìn)一步的提升。

       目前各家上市PD-1抑制劑的公司都有患者援助項目來(lái)降低患者用藥負擔。新的國家醫保目錄調整在即，如果PD-1抑制劑能進(jìn)醫保，將會(huì )大大提高腫瘤免疫治療在中國的可及性，可以讓更多患者有機會(huì )使用。

       IO-MDT項目啟動(dòng)會(huì )媒體采訪(fǎng)實(shí)錄

       記者：IO-MDT與既往的MDT有什么不同，是不是有特別推廣的必要性，有哪些原因？

       周彩存教授：這是非常重要的一個(gè)問(wèn)題，MDT有成熟的經(jīng)驗，涉及到化療、靶向治療、放射治療、手術(shù)治療。免疫治療更需要各個(gè)學(xué)科的參與，怎么做好IO-MDT，我們到目前還有很多不清楚的地方。比如一個(gè)晚期肺癌的病人，腫瘤免疫治療失敗了，此時(shí)候加上放射治療，原來(lái)的腫瘤完全消退。實(shí)際上，在腫瘤免疫治療當中遇到了很多之前碰不到的問(wèn)題，比如假性進(jìn)展的問(wèn)題、快速進(jìn)展的問(wèn)題、免疫治療特異性副反應的問(wèn)題，臨床實(shí)踐上很多一線(xiàn)專(zhuān)業(yè)醫務(wù)人員對于腫瘤免疫治療的認識并不夠。

       要解決這些問(wèn)題，只依靠一個(gè)專(zhuān)家不行，需要腫瘤內科專(zhuān)家、外科專(zhuān)家、放射專(zhuān)家、病理專(zhuān)家、分子生物學(xué)專(zhuān)家、生物信息學(xué)專(zhuān)家等等，大家共同研究免疫治療相關(guān)的事件。這樣大家坐在一起之后，學(xué)科之間相互滲透，很多問(wèn)題就可以迎刃而解，IO-MDT是更高層次的MDT，除了覆蓋了以前的MDT所有的內容之外，還增加了更多的領(lǐng)域。

       其次，有一些病人用了IO治療之后出現了副反應，這就涉及到了腫瘤免疫治療的禁忌癥、不良反應以及分子標志物的研究，這需要大家團結在一起才可以做好。實(shí)際上目前這種模式很多，MDT是的知識傳播模式，也是把指南普及到每一個(gè)醫生的方式，可以使大家積極參與，在MDT進(jìn)行的過(guò)程當中，實(shí)踐了指南的推廣應用，這是一個(gè)的模式，只有大家坐在一起才可能有火花碰撞出來(lái)，通過(guò)IO-MDT模式，很多問(wèn)題都可以解決，所以IO-MDT是更高層次的、目前更加迫切需要的一種MDT模式。

       記者：從CSCO的層面如何促進(jìn)腫瘤免疫治療的標準化、規范化進(jìn)程以及實(shí)施落地？

       李進(jìn)教授：從CSCO的角度，我們希望通過(guò)學(xué)術(shù)活動(dòng)能夠促進(jìn)大家更加規范的用藥。我們會(huì )對各種藥物應用的規范和個(gè)體化做相應的學(xué)術(shù)推廣，希望醫生在應用各種診治策略的時(shí)候，首先要循證醫學(xué)證據，二要兼顧可及性，三要兼顧病人個(gè)體化的需求。只有兼顧這三個(gè)方面才可以讓患者的獲益化。

       英國一項大規模數據回顧分析調查顯示，參加MDT討論患者的生存期遠遠長(cháng)于沒(méi)有參加MDT討論的患者。在肺癌治療進(jìn)入免疫時(shí)代的今天，CSCO大力推廣IO-MDT，通過(guò)MDT討論，貫徹和推廣多學(xué)科綜合治療的理念，對于延長(cháng)病人生存，提高病人生存質(zhì)量非常重要。

       秦叔逵教授：免疫治療在國內上市時(shí)間短，提升臨床實(shí)踐的規范化、標準化是目前的當務(wù)之急。在進(jìn)行免疫治療的過(guò)程中，包含患者特征分析、用藥模式、精準策略、藥物選擇、藥物不良反應的甄別診斷等都離不開(kāi)多學(xué)科醫務(wù)人員的合作及判別。有鑒于每位患者病情不同，同一患者在不同階段病情也會(huì )不同，如今免疫治療發(fā)展得如火如荼、日新月異，我們只有不斷學(xué)習，才能跟上時(shí)代的步伐。

       由于我國幅員遼闊，各地區經(jīng)濟和衛生事業(yè)發(fā)展不平衡，因此CSCO每年開(kāi)展數百項的公益性學(xué)術(shù)巡講、培訓和患者教育活動(dòng)，在全國范圍內推廣和普及最新的治療方法，分享最新的臨床研究成果。現在國家衛健委大力推進(jìn)分級醫療，特別重視對縣級及基層醫院醫生的培養與教育，希望奮斗在臨床一線(xiàn)的同道在擁有豐富臨床實(shí)踐經(jīng)驗的同時(shí)，不斷學(xué)習新的理論知識，努力提高規范化診療水平。為了落實(shí)指南更新，發(fā)揮IO-MDT項目效益，CSCO與團體會(huì )員通力合作，針對腫瘤學(xué)發(fā)展中的新理論、新知識、新技術(shù)和新方法，開(kāi)展多種形式的繼續教育，以解決臨床實(shí)踐中的問(wèn)題，培養高素質(zhì)的腫瘤專(zhuān)業(yè)技術(shù)人才。

       記者：IO-MDT項目可以為醫生帶來(lái)什么樣的幫助？

       王潔教授：過(guò)去我們談到肺癌的MDT，包括內科、外科、放療、影像、病理等相關(guān)的專(zhuān)家，現在免疫治療進(jìn)入實(shí)踐之后，MDT的范圍擴大了。包括心血管、呼吸、腎內的專(zhuān)家都納入其中。因為在免疫治療的診治過(guò)程當中，會(huì )出現各種各樣的不良事件，這需要更多團隊參與MDT。

       在治療選擇上，也就是哪些腫瘤患者需要做免疫治療，或者免疫聯(lián)合治療，或者是放化療之后做免疫治療，都需要肺癌領(lǐng)域的專(zhuān)家來(lái)判斷。而治療過(guò)程當中一旦出現不良事件，比如出現間質(zhì)性損害，判斷是藥物引起的還是腫瘤進(jìn)展引起的，就需要呼吸內科的專(zhuān)家，如果出現心肌炎就需要心內科的專(zhuān)家參與。所以MDT為醫生提供了更大、更深入、更全面的診治的平臺，各個(gè)學(xué)科的醫生在這個(gè)平臺上可以互相學(xué)習，在MDT當中不斷學(xué)習和進(jìn)步，給患者提供的是最合理、、最富有循證醫學(xué)證據的治療和方法。

       記者：IO-MDT在中國可能面臨的一些挑戰有哪些？是否只有一二線(xiàn)城市的三甲醫院才有能力推進(jìn)IO-MDT？

       周彩存教授：腫瘤免疫治療是不是大城市的專(zhuān)利品，IO-MDT不僅僅是只有一二線(xiàn)城市可以做，只要有專(zhuān)家的城市都可以做，因此我們希望可以從一二線(xiàn)城市覆蓋到三四線(xiàn)城市。我們很多縣級醫院都在應用O藥，IO的普及是全方位的。中國這么大，發(fā)展不平衡，IO-MDT在CSCO非小細胞肺癌（NSCLC）專(zhuān)家委員會(huì )將以區域作為IO-MDT落地實(shí)施的劃分，通過(guò)醫院之間的互訪(fǎng)將大醫院的IO-MDT經(jīng)驗普及到小的醫院，并開(kāi)展網(wǎng)絡(luò )活動(dòng)，通過(guò)網(wǎng)絡(luò )把更多的信息傳遞給更多的專(zhuān)家。希望中國的每一個(gè)區域都可以被覆蓋，盡可能的做到?jīng)]有死角，讓臨床專(zhuān)業(yè)醫務(wù)人員都可以參與到IO-MDT里面來(lái)。

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