歐洲藥品管理局（EMA）藥物安全風險評估委員會（PRAC）近日發(fā)布安全警告，對輝瑞口服JAK抑制劑Xeljanz進行處方限制：對于存在肺部血栓高風險的患者，醫(yī)生不得開出每日2次10mg用藥處方；高風險患者包括存在心力衰竭、癌癥、遺傳性凝血障礙或血液病史的患者，以及服用聯合激素避孕藥、正在接受激素替代療法、將進行擇期大手術或大手術恢復期的患者。此外，醫(yī)生還應考慮其他可能增加肺部血栓風險的因素，包括年齡、肥胖、吸煙或長期臥床。
Xeljanz在歐盟已批準的適應癥包括：類風濕性關節(jié)炎（RA）、銀屑病關節(jié)炎（PsA）、重度潰瘍性結腸炎（UC）。其中，RA和PsA推薦劑量為每日2次5mg；UC推薦方案為每日2次10mg治療至少8周、之后是每日2次5mg。
此次處方限制是基于一項評估Xeljanz用于RA治療的上市后安全性研究（A3921133）的結果。該研究入組了年齡在50歲及以上且存在至少一個心血管風險因素的RA患者，旨在評估已批準的每日2次5mg劑量與未批準的每日2次10mg劑量Xeljanz治療相關心血管事件、腫瘤和某些感染的風險。該研究還包括一個TNF抑制劑對照組。
結果顯示，與對照組相比，10mg劑量Xeljanz治療組肺栓塞發(fā)生率存在統(tǒng)計學和臨床上的重要差異、死亡率方面也存在不平衡。
基于該結果，FDA在今年2月底已對Xeljanz高劑量發(fā)出安全警告并啟動調查。輝瑞已將該研究中服用每日2次10mg Xeljanz的患者用藥劑量調整至每日2次5mg，并繼續(xù)推進研究。
在歐盟，由于10mg劑量僅被推薦用于UC患者的起始治療，因此存在肺栓塞高風險的UC患者不得采用Xeljanz啟動治療。目前正在服用10mg劑量的高風險患者必須轉向其他藥物治療。醫(yī)生在治療RA患者時，必須嚴格按5mg劑量處方。
Xeljanz是一種口服JAK抑制劑，可選擇性抑制JAK激酶，阻斷JAK/STAT通路，該信號通路是近年來發(fā)現的一條由細胞因子刺激的信號轉導通路，參與細胞的增殖、分化、凋亡以及免疫調節(jié)等許多重要的生物學過程。
在美國，Xeljanz在2012年獲批，成為上市的首個JAK抑制劑。歐盟上市時間較晚，于2017年初獲批。目前，Xeljanz已成為輝瑞的一款重磅藥物，2018年銷售額達17.74億美元。不過，安全性方面的問題已為Xeljanz及JAK抑制劑類藥物的商業(yè)前景蒙上了一層陰影。
不過，這一切并沒有阻止輝瑞加快JAK領域擴張的步伐。上周，該公司宣布其JAK1抑制劑abrocitinib（PF-04965842）治療特應性皮炎III期臨床研究獲得積極數據，計劃提交上市申請。
另一方面，艾伯維JAK1抑制劑upadacitinib也正在接受美歐監(jiān)管機構審查，吉利德JAK抑制劑filgotinib在III期臨床也已獲得成功，兩家公司均宣稱各自藥物具有高安全性，這意味著JAK抑制劑領域一場激烈的競爭將很快到來。
參考來源：EMA imposes formal limit on Xeljanz prescription as regulators continue to review safety concerns
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