為呼吁人們重視血管健康，警惕動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD），5月18日被設立為“全國血管健康日”。血管是人體重要的“運輸通道”，但血液中有個(gè)危險因子，俗稱(chēng)“壞”膽固醇（低密度脂蛋白膽固醇，LDL-C），它會(huì )導致動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，日積月累堵住血液流動(dòng)的關(guān)鍵通道，觸發(fā)冠心病、心肌梗死、卒中等令人不寒而栗的心血管事件，威脅生命。

       面對給血管“添堵”的LDL-C，有哪些降脂藥物相繼問(wèn)市，讓患者看到血脂達標、降低心血管疾病風(fēng)險的希望？一起沿著(zhù)“壞”膽固醇被發(fā)現的歷史軌跡，盤(pán)點(diǎn)那些守護血管健康的“衛士”。

       早在20世紀60年代，科研人員提出了“沒(méi)有膽固醇就沒(méi)有動(dòng)脈粥樣硬化”的理論1。1985年生物化學(xué)家們發(fā)現了危險因子LDL顆粒（低密度脂蛋白顆粒），在脂蛋白將脂質(zhì)運送到全身發(fā)揮生理作用的過(guò)程中，部分脂質(zhì)（如LDL-C）沉積在動(dòng)脈壁，造成動(dòng)脈粥樣硬化2。而后，能讓LDL顆粒水平維持在適當范圍內的LDL受體（LDLR）也被發(fā)現：當血液經(jīng)過(guò)肝 臟時(shí)，LDLR會(huì )結合LDL顆粒，帶LDL顆粒到溶酶體里降解，之后LDLR再返回細胞表面，結合更多LDL顆粒，循環(huán)往復，進(jìn)而降低血漿中LDL-C的水平2。

       科學(xué)家們對膽固醇由淺入深的探索，并揭露了它是導致動(dòng)脈粥樣硬化的“始作俑者”之一。由此，“降脂江湖”中也陸續問(wèn)市降脂藥物，它們的藥理機制直指LDL-C……

       問(wèn)市背景：

       他汀的問(wèn)市，是基于羥甲戊二酰輔酶A(HMG-CoA）還原酶的發(fā)現5，它當時(shí)被認定是膽固醇合成重要的限速酶之一。1978年，科學(xué)家們又證實(shí)了一種化學(xué)物質(zhì)能夠有效抑制HMG-CoA還原酶的活性，該化學(xué)物質(zhì)就是他汀5。此等重磅發(fā)現打開(kāi)了降脂藥在臨床廣泛應用的大門(mén)。

       降脂招式：

       他汀類(lèi)藥物通過(guò)抑制HMG-CoA還原酶，減少膽固醇的合成，繼而上調LDLR推動(dòng)促進(jìn)LDL顆粒的分解代謝,還同時(shí)可以輔助降低甘油三酯（TG）水平，輕微增加“好”膽固醇（HDL-C）的濃度6。

       主要代表：

       辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、瑞舒伐他汀、洛伐他汀

       他汀一問(wèn)市便迅速成為市場(chǎng)焦點(diǎn)，是當時(shí)臨床中對抗LDL-C，降低心血管事件的有效方式。但隨著(zhù)他汀在臨床中擴大應用，局限性也逐漸顯露7。常規劑量的他汀對LDL-C的降幅約為50%8，即便他汀劑量加倍，LDL-C水平只能再降低6%，且中國人群對高強度他汀耐受性相對差，因高劑量他汀所致的不良反應發(fā)生率高9。

       他汀治療對于部分高血脂患者來(lái)說(shuō)仍存在瓶頸。在已接受他汀治療的病患中，還有很多ASCVD高危患者的LDL-C水平不能達標10，有效控制疾病的需求亟待解決。于是臨床上開(kāi)始采用其他降脂手段，為降低LDL-C水平帶來(lái)新的解決方案。

       降脂招式：

       膽固醇吸收抑制劑顧名思義，是從抑制膽固醇吸收的原理出發(fā)。它與小腸壁上的L1型尼曼匹克樣蛋白1（NPC1L1）結合,選擇性地強效抑制小腸膽固醇和植物甾醇的吸收12。

       主要代表：

       依折麥布

       臨床上推薦依折麥布10mg/d與常規劑量他汀聯(lián)用，可進(jìn)一步降低心血管事件13。然而，“他汀+依折麥布”對LDL-C的進(jìn)一步降幅約為20%14，仍無(wú)法滿(mǎn)足“LDL-C低一些更好一些”的期望15。

       他汀的基石地位不可否認，而劑量翻倍產(chǎn)生的“6%瓶頸”和不良反應困境亟待解決。膽固醇吸收抑制劑在一定程度上提升降脂治療，但其對LDL-C降幅有限，仍無(wú)法有效滿(mǎn)足相當部分患者的降脂需求。

       終于，一種生物降脂藥物于21世紀問(wèn)世，給大幅度降脂治療、ASCVD防控帶來(lái)全新解決方案，翻開(kāi)血脂管理的全新篇章。

       上市背景：

       PCSK9抑制劑研發(fā)背景，也要從一種酶說(shuō)起，它就是前蛋白轉化酶枯草溶菌素/Kexin 9型（PCSK9），是肝 臟合成的分泌型絲氨酸蛋白酶6。

       PCSK9是2003年被首次報道出來(lái)，由來(lái)自加拿大和法國的科研人員們通過(guò)實(shí)驗和家系研究發(fā)現18。PCSK9與LDLR結合，干擾LDLR的再循環(huán)，降低肝 臟清除血液中LDL-C的能力19，從而導致LDL-C濃度增高，使得心血管事件風(fēng)險增加。這讓PCSK9成為降脂治療的一個(gè)重要靶點(diǎn)。

       2007年，來(lái)自美國安進(jìn)公司的科研團隊第一次解析并報道了PCSK9的晶體結構，并通過(guò)實(shí)驗證實(shí)PCSK9是通過(guò)與LDLR的緊密結合發(fā)揮作用的20。

       降脂招式：

       PCSK9抑制劑依洛尤單抗是一種人單克隆免疫球蛋白G2，它能夠阻斷PCSK9介導的LDLR在肝內降解，從而讓LDLR的數量增加，這樣LDL-C的代謝能更有效地運轉起來(lái)，進(jìn)而增進(jìn)LDL-C的攝取和清除，降低血漿內LDL-C的水平。

       依洛尤單抗注射液已于2019年1月在我國獲批用于降低心血管事件風(fēng)險，也是目前中國唯一獲批的PCSK9抑制劑，并且已于全國各城市落地，惠及廣大動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病患者，開(kāi)啟了降脂新時(shí)代。21

       PCSK9抑制劑憑其安全性、有效性被稱(chēng)為“繼他汀后，發(fā)展前景的降脂及抗動(dòng)脈粥樣硬化藥物22”。作為在國內唯一獲批的PCSK9抑制劑，依洛尤單抗注射液的調脂所用更是受到廣泛關(guān)注。一項納入了27,564名患者的心血管結局研究（FOURIER)結果顯示，依洛尤單抗在他汀基礎上，進(jìn)一步降低LDL-C水平平均達59%20，并顯著(zhù)降低相關(guān)心血管事件風(fēng)險。

       此外，一項納入了共計4465例LDL-C升高的患者的OSLER-1研究數據，在2018年美國心臟學(xué)會(huì )（AHA）科學(xué)會(huì )議上發(fā)布，研究表明依洛尤單抗安全耐受性良好，在長(cháng)達5年的治療期間，不良事件保持穩定或下降，沒(méi)有發(fā)現新增的不良事件23。

       正因依洛尤單抗長(cháng)期管理LDL-C的有效性顯著(zhù)，醫界評估其能從經(jīng)濟層面為廣大極高危ASCVD患者家庭減輕就醫經(jīng)濟壓力。據調研模型分析，若中國高危ACSVD人群接受依洛尤單抗治療，預計可避免每年大量的心血管事件發(fā)生，從而將降低因心血管事件而產(chǎn)生的死亡案例，進(jìn)而縮減由此產(chǎn)生的高額醫療費用支出24。

       由此不難看出，高危ASCVD患者家庭經(jīng)歷著(zhù)面臨疾病和死亡的痛苦，更負擔著(zhù)沉重的經(jīng)濟壓力。他們期待有效和可負擔的降脂療法將他們從負擔中解救。正如中國醫學(xué)科學(xué)院阜外醫院顧東風(fēng)院士在“2019中國血脂管理高峰論壇”中的呼吁：“醫保部門(mén)應加快藥物經(jīng)濟學(xué)評估，讓優(yōu)質(zhì)的藥物以老百姓負擔得起的價(jià)格覆蓋到更多的人群，造福老百姓。25”

       縱觀(guān)歷史，從膽固醇被發(fā)現至如今創(chuàng )新型降脂藥物的應用，百年來(lái)人們不斷與這一“沉默的殺手”抗爭著(zhù)；從非藥物治療的外科手術(shù)，到他汀的問(wèn)市，突破性地開(kāi)啟藥物降脂治療的大門(mén)；從PCSK9的發(fā)現到依洛尤單抗的獲批，更是為當代人的血脂管理提供“突破瓶頸”式的解決方案。

       降脂藥物堅守著(zhù)保護“生命涌動(dòng)通路”的初心，治療機制不斷創(chuàng )新，讓患者的高LDL-C水平得以顯著(zhù)改善，降低他們罹患致命心血管疾病的風(fēng)險。

       在“血管健康日”這天，每個(gè)人都有必要切實(shí)地關(guān)心自己和家人的血管健康狀況，從了解“壞”膽固醇和降低“壞”膽固醇療法開(kāi)始，主動(dòng)管理血管健康。這樣，緩解我國心血管疾病嚴峻現狀，提升國人心血管健康整體水平的愿景或許將很快實(shí)現。

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       1. Tobert JA. Lovastatin and beyond: the history of the HMG-CoA reductase inhibitors. Nat Rev Drug Discov. 2003 Jul.

       2. Goldstein, J. L. & Brown, M. S. The LDL receptor. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2009.

       3. Blom DJ, et al. PCSK9 inhibition in the management of hyperlipidemia: Focus on evolocumba. Vascular Health and Risk Management, 2016

       4. 郭宗儒.后來(lái)居上的降脂藥阿托伐他汀[J].藥學(xué)學(xué)報,2017.

       5. 郭宗儒. 首創(chuàng )的洛伐他汀和后繼藥物[J]. 藥學(xué)學(xué)報,2015.

       6. 中國成人血脂異常防治指南（2016 年修訂版）,人民衛生出版社,2016.

       7. Tobert JA. Lovastatin and beyond: the history of the HMG-CoA reductase inhibitors. Nat Rev Drug Discov. 2003.

       8. 廖玉華,魏晶晶.他汀和PCSK9抑制劑調節LDL-C合成與清除代謝的臨床薈萃分析[J].臨床心血管病雜志,2016.

       9. 胡大一.中華心血管病雜志[J].2015

       10. Zhao S, et al. Prevalence of dyslipidaemia (DYSIS) in patients treated with lipid-lowering agents in Chin, Atherosclerosis, 2014.

       11. Earl, J.& Kirkpatrick, P. Ezetimibe. Nature Reviews Drug Discovery volume 2, 2003.

       12. 李云建. 膽固醇吸收抑制劑——依折麥布[J]. 醫學(xué)理論與實(shí)踐, 2012.

       13. Cannon CP, et al. IMPROVE-IT Investigators. Ezetimibe Added to Statin Therapy after Acute Coronary Syndromes. N Engl J Med, 2015.

       14. 魏晶晶,廖玉華. 3類(lèi)降脂藥調節LDL-C代謝的meta分析[J]. 臨床心血管病雜志,2016.

       15. 《門(mén)診》雜志. 血脂新視野｜彭道泉：“LDL-C低一些更好一些”觀(guān)點(diǎn)剖析及實(shí)踐策略探討. 門(mén)診新視野, 2017.

       16. 錢(qián)菊英,王箴. 降脂領(lǐng)域的新星——PCSK9抑制劑[J]. 臨床心血管病雜志,2017.

       17. 吳楠, 陳曉敏. PCSK9抑制劑引領(lǐng)的降脂新時(shí)代[J]. 心電與循環(huán), 2017.

       18. Abifadel M, et al. Mutations in PCSK9 cause autosomal dominant hypercholesterolemia. Nat Genet. 2003

       19. 肖文虎.PCSK9結構與功能.[N].中國生物化學(xué)與分子生物學(xué)報，2009.

       20. Piper, D.E, et.al.The Crystal Structure of PCSK9: A Regulator of Plasma LDL-Cholesterol,2007

       21. Amgen Media, News Release | Receives NMPA Approval For Repatha? (evolocumab) In China To Reduce The Risk Of Cardiovascular Events, 2019

       22. 劉悟, 血清PCSK9與冠心病冠脈病變程度的相關(guān)性分析及短期運用他汀對其影響[D]. 2015.

       23. OSLER-1 5-year final analysis. AHA Scientific Sessions 2018 in Chicago, Nov. 10-12

       24. Huo Y, et al. ISPOR AP, Sep. 8-11, 2018

       25. 健康報,《血脂管理：好藥與好管理都不可或缺》,4月4日刊,2019.

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