新型蛋白降解技術(shù)可靶向細胞外蛋白

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來(lái)源：藥明康德

2019-05-13

今年3月底，藥明康德合作伙伴Arvinas公司宣布，該公司開(kāi)發(fā)的靶向蛋白降解劑ARV-110在1期臨床試驗中啟動(dòng)患者給藥。這標志著(zhù)靶向蛋白降解劑這一新的治療模式第一次進(jìn)入人類(lèi)臨床試驗。

日前，Arvinas公司的科學(xué)創(chuàng )始人Craig Crews博士的實(shí)驗室又傳來(lái)好消息，Crews博士的研究團隊開(kāi)發(fā)出一種名為ENDTAC的靶向蛋白降解技術(shù)平臺，將蛋白降解技術(shù)擴展到靶向細胞外蛋白，有望進(jìn)一步擴展這一創(chuàng )新治療模式的適用范圍。他們的研究發(fā)表在A(yíng)CS Central Science雜志上。

靶向蛋白降解療法是備受業(yè)界關(guān)注的創(chuàng )新治療模式。這種小分子靶向降解劑可以利用細胞自身的蛋白酶體（proteosome）來(lái)降解致病蛋白。然而，這種通常被稱(chēng)為PROTACs的蛋白降解技術(shù)只能靶向細胞內蛋白。而諸如生長(cháng)因子、細胞因子等細胞外蛋白可以通過(guò)與細胞表面的受體相結合，在多種疾病中引發(fā)異常信號傳導。那么，能否設計一種降解技術(shù)來(lái)靶向與疾病相關(guān)的細胞外蛋白呢？

Crews博士率領(lǐng)的研究團隊利用細胞的內吞作用（endocytosis）和溶酶體（lysosome）介導的蛋白降解設計出了靶向降解細胞外蛋白的新技術(shù)平臺。受體介導的內吞作用能夠將與細胞表面受體結合的蛋白“吞入”細胞內部，內吞作用形成的內體與溶酶體的結合能夠將內體攜帶的蛋白降解。

Crews博士的團隊設計出一種稱(chēng)為ENDTAC的雙特異性小分子。它的一端可以與細胞外靶點(diǎn)蛋白結合，另一端能夠與細胞表面介導內吞作用的受體相結合，這種分子通過(guò)將需要降解的細胞外蛋白與細胞表面的受體連接起來(lái)，觸發(fā)內吞過(guò)程，將靶點(diǎn)蛋白“吞入”細胞中通過(guò)溶酶體降解。

在這篇科學(xué)論文中，研究人員進(jìn)行了概念驗證實(shí)驗。他們設計了一種ENDTAC分子，一端可以與細胞表面的G蛋白偶聯(lián)受體CXCR7結合，另一端可以與一款重組GFP蛋白相結合。在天然狀況下，CXCR7受體本身不斷被內吞并且將與之結合的化學(xué)因子遞送到溶酶體中降解。實(shí)驗結果表明，ENDTAC分子能夠引起GFP蛋白被內吞并且被溶酶體降解。細胞表達的CXCR7受體水平越高，ENDTAC分子引發(fā)的GFP蛋白降解效果越好。

“PROTACs的一個(gè)局限性是它們無(wú)法靶向細胞外蛋白，”Arvinas公司企業(yè)發(fā)展副總裁Randy Teel先生說(shuō)：“任何能夠讓我們將降解機制擴展到細胞外的手段都非常令人興奮。”

Arvinas的首席科學(xué)官I(mǎi)an Taylor博士表示，這一技術(shù)平臺可以擴展到使用其它細胞表面受體來(lái)介導內吞和蛋白降解過(guò)程——“我們正在考量還有哪些其它受體可以為我們所用”。

PROTACs技術(shù)的優(yōu)點(diǎn)就是它為靶向“不可成藥”的細胞內蛋白提供了新的靶向方法。我們期待新的ENDTAC分子能夠提供靶向細胞外靶點(diǎn)的新途徑。

參考資料：

[1] Arvinas, Palleon founders extend targeted degraders outside the cell. Retrieved May 10, 2019, from https://www.biocentury.com/bc-innovations/translation-brief/2019-05-10/how-endtacs-and-lytacs-expand-reach-targeted-protein-

[2] Nalawansha et al, (2019). Targeted Protein Internalization and Degradation by ENDosome TArgeting Chimeras (ENDTACs). Retrieved May 10, 2019, from https://pubs.acs.org/doi/pdf/10.1021/acscentsci.9b00224

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