一直以來(lái)，核糖體被視為生產(chǎn)蛋白質(zhì)的機器，對來(lái)自上游的細胞內mRNA一律“來(lái)者不拒”“照單全收”。然而事實(shí)果真如此嗎？
近日，中國科學(xué)院微生物研究所研究員周旭宇與中國科學(xué)院院士高福團隊合作，發(fā)現核糖體合成在選擇性調控調節性T細胞以及常規T細胞活化狀態(tài)過(guò)程中發(fā)揮重要作用，這將為調節性T細胞應用于自身免疫性疾病、癌癥治療、感染性疾病等提供新的治療策略。該研究日前發(fā)表在《細胞—通訊》上。
決策免疫的“剎車(chē)系統”
調節性T細胞是一群具有免疫抑制功能的CD4+T細胞亞群，對維持機體免疫系統的穩態(tài)平衡至關(guān)重要。
“從免疫學(xué)角度看，假如我們把免疫系統看成一輛車(chē)的話(huà)，常規T細胞就像油門(mén)，調節性T細胞則起到剎車(chē)的作用。如果沒(méi)有剎車(chē)，車(chē)就會(huì )到處亂跑，危害極大。但是在某些特殊條件下，如腫瘤環(huán)境中，剎車(chē)踩得太死，又會(huì )阻礙正常的免疫應答。”論文通訊作者周旭宇告訴《中國科學(xué)報》。
他介紹，調節性T細胞依據其活化狀態(tài)可以分為靜息狀態(tài)的cTreg和活化狀態(tài)的eTreg兩個(gè)亞群， TCR信號的激活對cTreg到eTreg的轉化是必需的。針對調節性T細胞的轉錄組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)的聯(lián)合分析結果，已證實(shí)蛋白質(zhì)和mRNA之間表達的相關(guān)性并不強，但目前在轉錄后層面對調節性T細胞活化狀態(tài)的調控機制，人們還知之甚少。
作為核糖體生物發(fā)生因子之一，核仁復合孔相關(guān)蛋白4（Noc4L）對哺乳動(dòng)物核糖體小亞基的合成非常重要，且Noc4L在小鼠的淋巴組織中有很高的表達水平。
那么，Noc4L是否會(huì )在免疫系統特別是調節性T細胞中發(fā)揮作用？它又將會(huì )發(fā)生怎樣的作用？人們期待著(zhù)答案。
意料之中與意料之外
帶著(zhù)一連串的問(wèn)題，周旭宇與高福團隊展開(kāi)了合作。“我們擁有能夠做條件性T細胞特異性敲除的Cre系統，高院士擁有Noc4L floxed敲除小鼠模型，正好可以合作研究。”他說(shuō)。
說(shuō)到實(shí)驗的發(fā)現，周旭宇用“意料之中”和“意料之外”兩個(gè)詞形容。
首先，研究人員利用不同條件性敲除小鼠模型在調節性T細胞中選擇性地敲除Noc4L。正如周旭宇所預料的，敲除后的老鼠發(fā)生了嚴重的自身免疫性疾病。
“敲除了Noc4L，小鼠的免疫系統就像沒(méi)有了調節性T細胞一樣，肆無(wú)忌憚地攻擊它們的身體臟器，就像一輛完全失控的車(chē)，到處亂撞，造成了嚴重的機體損傷。”他說(shuō)。
然而與最初猜想不一樣的是，他們在實(shí)驗過(guò)程中發(fā)現，被視為調節性T細胞最關(guān)鍵的轉錄因子Foxp3并沒(méi)有明顯地與Noc4L相互作用。那么，Noc4L是如何影響調節性T細胞的呢？
研究人員決心從Noc4L的“下游產(chǎn)品”——核糖體及蛋白質(zhì)的翻譯表達中找尋線(xiàn)索。
“細胞并沒(méi)有死亡，我們在敲除小鼠里還能夠看到調節性T細胞，在某些系統里數量甚至有升高，只是無(wú)法發(fā)揮功能。”周旭宇說(shuō)。
實(shí)驗發(fā)現，Noc4L缺失并不影響調節性T細胞整體蛋白質(zhì)的表達水平，而是會(huì )選擇性地調控與調節性T細胞活化相關(guān)的基因mRNAs的翻譯。此外，盡管Noc4L的缺失會(huì )造成活化狀態(tài)的調節性T細胞上調表達p53蛋白，但同時(shí)敲除p53并不能挽救Noc4L缺陷小鼠的炎癥表型以及Treg細胞的活化狀態(tài)。
最終，團隊通過(guò)運用缺失Noc4L的T細胞研究分析發(fā)現，核糖體濃度的降低是造成Noc4L缺陷T細胞喪失活化能力的主要原因。
未解的謎題
“人們都認為核糖體是生產(chǎn)蛋白質(zhì)的專(zhuān)屬‘機器’，如此看來(lái)，該‘機器’的操作系統遠比想象的復雜。”論文第一作者、中科院微生物所博士朱雪平告訴《中國科學(xué)報》。
朱雪平介紹，無(wú)論是核糖體的質(zhì)量還是數量，可能對不同的細胞亞群都有特殊的調控作用。對于上游的mRNA，并非都能被翻譯成蛋白質(zhì)，這種特殊的選擇性是該工作的一大亮點(diǎn)。
然而，為什么核糖體會(huì )對不同的mRNA擁有不同的反應，還是個(gè)未解的謎題。
“目前科學(xué)家大致有兩個(gè)理論。一種是質(zhì)的差別，認為不同細胞的核糖體本身各異。由于各種核糖體的組分加上修飾不同，因而控制不同的功能；另一種是量的差別，核糖體對于不同的mRNA具有不同的‘親和力’，有的與核糖體有‘眼緣’，便優(yōu)先被合成蛋白。有的‘感情生疏’，需要大量核糖體合成時(shí)才能翻譯。”周旭宇說(shuō)，未來(lái)團隊將就此問(wèn)題進(jìn)行深入研究。
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