2018年諾貝爾生理學(xué)或醫學(xué)獎花落“分子剎車(chē)”——PD-1和CTLA-4。我們知道，PD-1和CTLA-4是一種免疫細胞蛋白(T淋巴細胞)，負責防止這些細胞破壞其他細胞，如癌細胞。這些T細胞表面蛋白發(fā)揮“剎車(chē)”活性，提高免疫系統對腫瘤細胞的攻擊性。而腫瘤壞死因子(TNF)可介導炎癥反應，殺傷或抑制腫瘤細胞，并激活免疫系統中的白細胞等。
目前，免疫治療組合Nivolumab (抗PD-1)和Ipilimumab (抗CTLA-4)對黑色素瘤、腎細胞癌和非小細胞肺癌有效。然而，它們也常常伴隨嚴重免疫反應以及一些不良事件，因此有必要降低患者Ipilimumab/Nivolumab的推薦劑量。在小鼠實(shí)驗中，聯(lián)合使用替代抗PD-1和抗CTLA-4單克隆抗體治療可移植腫瘤模型是有效的，但也會(huì )加重自身免疫性結腸炎。來(lái)自Cima和Clinica Universidad de Navarra的研究人員近期發(fā)表在《Nature》雜志上的研究表明，臨床運用TNF抑制劑聯(lián)合CTLA-4和PD-1免疫療法治療小鼠，可改善其結腸炎病程，并提高抗腫瘤效果。
值得注意的是，在聯(lián)合Ipilimumab和Nivolumab治療后，結腸炎患者的腸道中的TNF表達上調。于是，研究人員建立了一個(gè)過(guò)繼轉移人外周血單核細胞的Rag2 - / - Il2rg - / -小鼠模型，產(chǎn)生移植物抗宿主疾病，而使用Ipilimumab和Nivolumab治療進(jìn)一步加重了這種疾病。當人類(lèi)結腸癌細胞異種移植到這些小鼠體內時(shí)，人類(lèi)TNF的預防性阻斷改善了移植小鼠的結腸炎和肝炎，并且保留了對移植瘤的免疫治療控制。該項研究結果為癌癥免疫治療中聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)阻斷的療效和**分離提供了臨床可行的策略。
Cima高級研究員兼聯(lián)合主任Ignacio Melero博士解釋說(shuō)：“在這項研究中，我們發(fā)現，腫瘤壞死因子的免疫調節功能是可有可無(wú)的，并且在一定程度上對這種聯(lián)合免疫療法的抗腫瘤活性有害”。
“我們已經(jīng)證實(shí)，在應用免疫療法之前預防性阻斷TNF可以避免不良反應，改善這些動(dòng)物模型中對治療的反應。這使我們能夠更好地調整藥物劑量，從而達到更強大的抗腫瘤功效。”論文第一作者、Cima研究員Pedro Berraondo博士補充道。
研究人員計劃下一步在臨床中進(jìn)行實(shí)踐。Melero博士說(shuō)：“盡管我們已經(jīng)在動(dòng)物模型中取得這樣的可喜結果，我們還是要保持謹慎的態(tài)度。如果能在病人身上重復這項研究結果，那我們將顛覆治療癌癥的模式。”
抗腫瘤壞死因子治療的新穎性
免疫療法使越來(lái)越多的癌癥患者受益，研究也逐漸傾向將各類(lèi)免疫治療手段結合起來(lái)，例如，PD-1聯(lián)合CTLA-4抑制藥物對侵襲性的皮膚癌(黑色素瘤)、腎癌和肺癌具有顯著(zhù)療效。然而，40%的患者遭受?chē)乐氐母弊饔茫赃@正是為什么在這項研究中，預防這些副作用的發(fā)生，對于這種聯(lián)合免疫療法的成功如此重要的原因。
此外，TNF在免疫治療中的阻斷并不新鮮，但其在抗PD-1和抗CTLA-4治療中的預防性應用是以前沒(méi)有嘗試的。Berraondo博士說(shuō):“雖然臨床證據尚不充分，但研究顯示出抑制TNF在晚期癌癥患者中具有良好的安全性。我們在實(shí)驗室的研究結果以及既往臨床經(jīng)驗表明，我們需要開(kāi)展一項臨床試驗來(lái)測試這種聯(lián)合免疫療法的安全性和有效性。事實(shí)上，我們也正在評估一項潛在的臨床試驗方案，以研究預防性TNF阻斷對人體內nivolumab（抗PD-1）和ipilimumab（抗-CTLA-4）治療的影響。”
參考資料：
[1] Pretreatment with TNF inhibitors may improve outcomes of combination cancer immunotherapy
[2] Prophylactic TNF blockade uncouples efficacy and toxicity in dual CTLA-4 and PD-1 immunotherapy
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