多發(fā)性硬化癥有望康復？“喚醒”此蛋白是關(guān)鍵
我們能夠有效地控制軀體和各種肌肉運動(dòng)，有賴(lài)于大腦發(fā)出的神經(jīng)指令能夠快速到達目的地。這種快速傳導需要神經(jīng)信號在一種叫做髓鞘的“高速公路”上運行。當髓鞘遭到破壞時(shí)，我們機體會(huì )出現運動(dòng)、感覺(jué)等多種功能障礙，該“高速公路”還能修復嗎？
日前，廈門(mén)大學(xué)細胞應激生物學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗室張亮副教授課題組的一項研究，率先發(fā)現了一種影響髓鞘修復的核孔蛋白Seh1，為髓鞘缺失導致的多發(fā)性硬化癥、視神經(jīng)脊髓炎等疾病的研究和防治提供了新思路。論文在線(xiàn)發(fā)表于國際權威期刊《神經(jīng)元》上。
少突細胞是修復髓鞘的“工程隊”
據了解，我們大腦、脊髓以及四肢的神經(jīng)系統中，大直徑神經(jīng)軸突基本都被髓鞘包裹著(zhù)，神經(jīng)信號就在髓鞘的幫助下進(jìn)行快速傳導。髓鞘的缺失會(huì )減慢中樞神經(jīng)系統信息的傳遞，并影響軸突的生存，臨床上引起如多發(fā)性硬化癥、視神經(jīng)脊髓炎等疾病。
多發(fā)性硬化癥作為罕見(jiàn)病的一種，好發(fā)于青壯年，患者因中樞神經(jīng)系統的髓鞘遭到破壞，會(huì )出現肢體無(wú)力、感覺(jué)異常、視神經(jīng)炎等癥狀。我國多發(fā)性硬化癥患者確診周期長(cháng)，47%的患者不能被立即確診，38%患者被誤診為其他疾病，全國預計約有3萬(wàn)名患者。現行的治療方式多以激素配合免疫抑制劑為主，但只能使病情得到緩解，并無(wú)有效根治措施，且會(huì )帶來(lái)一定的副作用。
張亮告訴科技日報記者，在我們大腦內，有一支專(zhuān)門(mén)用于修建和修復“髓鞘”這種“高速公路”的“工程隊”——少突細胞，這種細胞只有成熟以后，才能完成它的職責。而在脫髓鞘相關(guān)疾病的患者體內，盡管發(fā)現有少突細胞這種“工程隊”的存在，但它們似乎并沒(méi)有進(jìn)入工作狀態(tài)，不能快速有效地修復“高速公路”上的各種破損，也就是髓鞘不能被重新生成，軸突無(wú)法被重新包裹。因此，大腦發(fā)出的神經(jīng)指令堵在“高速公路”上，無(wú)法到達目的地去指揮各種器官和肌肉的運動(dòng)。
如何讓少突細胞變得成熟，進(jìn)入工作狀態(tài)，再生出髓鞘？這在國際上仍是一個(gè)尚未解決的重要生物醫學(xué)問(wèn)題，也是幫助多發(fā)性硬化癥、視神經(jīng)脊髓炎等相關(guān)患者早日康復的關(guān)鍵。
找到“喚醒”少突細胞的關(guān)鍵蛋白
核孔蛋白是核孔復合體的組成部分，可調節細胞核與細胞內物質(zhì)的交流溝通。已經(jīng)發(fā)現的核孔蛋白大約有30種，除了組成核孔復合體以外，它們“身兼數職”，其中有幾個(gè)能幫助調節基因何時(shí)何地被轉化為蛋白質(zhì)。
張亮團隊在研究中首先發(fā)現了一種核孔蛋白——Seh1，該蛋白在少突細胞分化過(guò)程中特異性地表達量會(huì )增加，而且在少突細胞中人為增加該蛋白的表達量，可以促進(jìn)細胞的分化和髓鞘的生成。
“為了驗證該結論，我們構建了多種小鼠模型，在實(shí)驗中發(fā)現，該核孔蛋白的缺失會(huì )造成小鼠震顫、行動(dòng)不穩等一系列類(lèi)似脫髓鞘的癥狀。”張亮介紹說(shuō)，在人為破壞小鼠的髓鞘系統后，缺少這種核孔蛋白的突變小鼠無(wú)法快速恢復髓鞘的再生。同時(shí)，人為地增加這種蛋白的含量，卻能夠促進(jìn)突變小鼠少突細胞的成熟和髓鞘的生成。
該團隊進(jìn)一步采用分子生物學(xué)手段研究發(fā)現，核孔蛋白能夠在核孔復合體周?chē)?ldquo;招募”轉錄因子“Olig2”和染色質(zhì)重塑蛋白“Brd7”，構建一個(gè)促進(jìn)少突細胞分化的轉錄微環(huán)境，幫助少突細胞更快地變得成熟，從而生成髓鞘。
這項研究在國際上首次發(fā)現了核孔蛋白Seh1在髓鞘再生中的生理功能，為利用核孔蛋白作為靶點(diǎn)設計小分子藥物提供了科學(xué)思路，對多發(fā)性硬化癥、視神經(jīng)脊髓炎等疾病的治療有著(zhù)重要的參考意義。該研究工作還得到了廈門(mén)大學(xué)莫瑋教授、美國西南醫學(xué)中心豐托拉教授的大力支持。
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