血液救援的感人事件深入人心，在一些影視作品的演繹中，“救命血”一旦到位患者就走過(guò)生死劫。但事實(shí)上，并不是所有“救命血”的輸入，都會(huì )被損傷的機體“接受”，有的甚至會(huì )引起嚴重的組織壞死。

       “救命血”在一些缺血性損傷里卻能致命？“這就是我們通常所說(shuō)的缺血再灌注損傷，臨床上會(huì )發(fā)生在肝 臟、心臟等重要器官，這些器官缺血一段時(shí)間之后，如果血液恢復供給，原本缺血的部位反而‘壞死’加重。” 武漢大學(xué)基礎醫學(xué)院院長(cháng)、模式動(dòng)物研究所所長(cháng)李紅良教授說(shuō)，這與人們的“想當然”恰恰相反。臨床實(shí)踐上的難題，不僅困擾了臨床醫生，也是基礎研究的重要課題。“我們希望通過(guò)機理的解析，回答臨床實(shí)踐：什么是恰當的治療方法，有沒(méi)有新的治療方法可以避免或減輕此類(lèi)創(chuàng )傷。”李紅良表示，基礎研究是為了解決實(shí)際問(wèn)題，因此進(jìn)行分子機制研究時(shí)不能偏離臨床醫學(xué)的需求。

       在日前召開(kāi)的第五屆武漢肝 臟代謝與心血管疾病國際學(xué)術(shù)會(huì )議期間，應李紅良教授的邀請，來(lái)自美國哈佛大學(xué)、耶魯大學(xué)、斯坦福大學(xué)、康奈爾大學(xué)、梅奧醫學(xué)中心、英國倫敦國王學(xué)院、澳大利亞悉尼大學(xué)等國外知名科研機構的近60位國外頂尖專(zhuān)家及國內50多名知名專(zhuān)家就學(xué)界在相關(guān)領(lǐng)域研究的最新進(jìn)展進(jìn)行了深入交流，闡述了對肝 臟和心血管疾病研究和防治方面的新技術(shù)與新見(jiàn)解。

       從臨床來(lái)到臨床中去 系統生物學(xué)功不可沒(méi)

       “在臨床上很早就發(fā)現，一些心梗患者，當梗塞去除、血液流通后，卻更危重了，嚴重抵消了再通治療的效果。”武漢大學(xué)中南醫院研究助理教授姬燕曉介紹，為了深入而系統地研究這些領(lǐng)域內的重要難題，武漢大學(xué)模式動(dòng)物研究所（以下簡(jiǎn)稱(chēng)模式動(dòng)物所）建立了系統生物學(xué)平臺。“它會(huì )針對某一個(gè)特定問(wèn)題，把臨床樣本和動(dòng)物模型中得到的系統生物學(xué)數據，以及相關(guān)已發(fā)表文獻中的系統生物學(xué)數據全部融合到一起，進(jìn)行綜合分析。”姬燕曉介紹，在這個(gè)過(guò)程中，無(wú)論是臨床數據、動(dòng)物模型數據或者已有文獻數據，絕大多數都是基于實(shí)實(shí)在在的活體，而并非把生命活動(dòng)拆分為單個(gè)分子或者細胞，這將大大提高基礎研究對臨床實(shí)踐的指導意義及其應用率。

       從大量的臨床事件和動(dòng)物模型中獲得海量的系統生物學(xué)數據，然后將不同來(lái)源的數據進(jìn)行綜合處理，通過(guò)目標導向，針對特定問(wèn)題進(jìn)行個(gè)性化的數據挖掘，往往要面對海量的數據梳理和分析，這對于大多數從事基礎醫學(xué)研究的學(xué)者來(lái)說(shuō)，是一個(gè)極大的挑戰。

       “在我們研究所，研究團隊會(huì )和系統生物學(xué)平臺反復溝通，明確科學(xué)問(wèn)題及研究方案。”姬燕曉介紹，系統生物學(xué)平臺會(huì )利用計算機編程、大數據挖掘、人工智能算法等手段，來(lái)實(shí)現對生命科學(xué)本質(zhì)規律的探索。

       據悉，利用生物信息學(xué)進(jìn)行基于臨床事件的數據分析，國際上也在不斷發(fā)展。近幾年，系統生物學(xué)方法和高通量篩選平臺在疾病根本機制研究和藥物開(kāi)發(fā)領(lǐng)域表現出巨大潛能。例如，參加本次大會(huì )的倫敦大學(xué)教授曼努埃爾·邁爾致力于多組學(xué)聯(lián)合，將生物信息整合到心血管疾病特異性網(wǎng)絡(luò )中，利用血漿數據與人類(lèi)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的蛋白質(zhì)組學(xué)聯(lián)合分析，探索了血液生物標志物與心血管疾病中的脂質(zhì)保留和血管炎癥的關(guān)系，從而提出了通過(guò)血液分析來(lái)確定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊分子特征的解決方案。

       驗證分子機理 模式動(dòng)物提供“鐵證”

       系統生物學(xué)平臺給出的“潛在目標”只是限度地鎖定了可能的疾病分子機制。“我們會(huì )從中確定關(guān)鍵的基因或者分子通路進(jìn)行‘聚焦式’驗證。”姬燕曉說(shuō)，“一般情況我們會(huì )先對選定靶標進(jìn)行細胞層面的篩選驗證，因為細胞培養又快又便宜。當細胞實(shí)驗給出確定的結果之后，我們接著(zhù)會(huì )進(jìn)行動(dòng)物層面的實(shí)驗，從小鼠、大鼠，到大動(dòng)物實(shí)驗，比如豬和猴子。”

       《自然·醫學(xué)》雜志此前刊發(fā)了一篇李紅良教授團隊關(guān)于肝 臟缺血再灌注損傷的機制研究，他們通過(guò)系統的多組學(xué)聯(lián)合分析，發(fā)現花生四烯酸代謝通路中ALOX12很可能是調控肝 臟缺血再灌注損傷的早期關(guān)鍵靶點(diǎn)；進(jìn)一步研究后發(fā)現，ALOX12基因表達在肝 臟缺血后確實(shí)迅速上調，而如果將這一基因抑制，缺血后再灌注的損傷就大大降低。

       “我們的研究成果一方面說(shuō)明，肝 臟缺血再灌注損傷可以通過(guò)靶向關(guān)鍵基因來(lái)顯著(zhù)減輕；另一方面表明，損傷與否的‘決定性階段’并不是再灌注，而是在更早期的缺血損傷期間機體的應激變化。”文章通訊作者李紅良表示。如果把肝 臟缺血再灌注損傷比作一個(gè)“炸 藥 包”，之前傳統的研究致力于控制“炸 藥 包”爆炸后的氧化應激、細胞壞死、炎癥反應等后續事件；而他們團隊則發(fā)現了引爆“炸 藥 包”的“導 火 索”，那就是肝 臟缺血階段的脂質(zhì)代謝紊亂。

       為了進(jìn)一步探索目標基因在疾病中能否起到關(guān)鍵“螺絲釘”作用，模式動(dòng)物所團隊構建出特定基因靶向敲除的克隆豬，證明目標基因在心血管代謝性疾病中的作用和它們作為關(guān)鍵靶點(diǎn)在臨床應用中的轉化潛能。“豬的心、肝、脾、肺、腎的體位、大小和人類(lèi)的非常相似，而小鼠卻相差較大，因此前者的功能驗證將更能代表臨床。”姬燕曉說(shuō)。

       這也是在對疾病的分子機制探索中，模式動(dòng)物的第二次出現。“第一次我們要讓它模擬‘病患’，采用的是手術(shù)干預的方法，例如通過(guò)手術(shù)造成肝 臟缺血，想從中了解‘究竟發(fā)生了什么’。”李紅良解釋?zhuān)?ldquo;第二次模式動(dòng)物是給出‘可信’的驗證，我們要知道一個(gè)基因是否是關(guān)鍵的‘螺絲釘’，要看干預它之后會(huì )發(fā)生什么。”

       有資料顯示，CNS（《細胞》《自然》《科學(xué)》簡(jiǎn)稱(chēng)）上刊發(fā)的藥物靶點(diǎn)，最終開(kāi)發(fā)出新藥的比例不足千分之一。模式動(dòng)物是將基因與疾病聯(lián)系起來(lái)繞不開(kāi)的“樞紐”一環(huán)，基于模式動(dòng)物的基礎理論研究和新藥研發(fā)工作，或許會(huì )更加貼合臨床實(shí)踐，進(jìn)而提高新藥的開(kāi)發(fā)率，降低新藥開(kāi)發(fā)成本。模式動(dòng)物所動(dòng)物模型團隊可以熟練利用小鼠、大鼠等小動(dòng)物及猴子、豬等大動(dòng)物模型模擬超過(guò)40種以上以代謝及心血管疾病、腫瘤為主的人類(lèi)疾病，為基礎研究和藥物開(kāi)發(fā)提供了重要的支撐。該所長(cháng)期和源自于武漢大學(xué)實(shí)驗動(dòng)物中心的湖北天勤生物科技有限公司有著(zhù)緊密的協(xié)作，結合非人靈長(cháng)類(lèi)疾病模型實(shí)驗技術(shù)與獨特的實(shí)驗猴資源優(yōu)勢，與包括美國德州大學(xué)西南醫學(xué)中心、美國康奈爾大學(xué)及哈佛大學(xué)醫學(xué)院等10多個(gè)國際研究團隊建立了長(cháng)期穩定的科研合作關(guān)系。

       “頂班”的來(lái)“應急” 或許是種自我保護機制

       “缺血再灌注損傷機制或許原本是生物進(jìn)化過(guò)程中的自我保護機制。”姬燕曉表示，就好像一個(gè)機器正常運轉，當一個(gè)零件壞了，其他本來(lái)不運轉的零件開(kāi)始嘗試把這個(gè)功能“頂上”。這本來(lái)是件好事，但是當“救命血”突如其來(lái)，“頂班”的零件仍在運轉，可能造成損傷。

       也或許是，“頂班”的零件可能只是進(jìn)化用來(lái)“應急”的，當“應急”的任務(wù)擔負的太長(cháng)，而沒(méi)有緩解，比如缺血超過(guò)一定時(shí)間，“應急通道”沒(méi)有停止，就可能引發(fā)機體的連鎖反應，帶動(dòng)了不應該轉的地方運轉，這種“亂套”就會(huì )造成相關(guān)疾病的發(fā)生。缺血的刺激，會(huì )帶來(lái)新的細胞通路的活化，或者會(huì )導致原來(lái)的細胞通路承擔不同的任務(wù)，這更體現了生命機理的“動(dòng)態(tài)”。“人們很早就知道了這條通路，但我們的團隊首次證明了這條已知通路與缺血再灌注損傷有關(guān)。這也將幫助我們開(kāi)發(fā)出相關(guān)疾病的手術(shù)輔助用藥。”李紅良告訴記者。

       人體疾病的發(fā)生、發(fā)展是個(gè)復雜的、實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)的過(guò)程，這給基礎醫學(xué)研究者提出了更嚴峻的考驗。隨著(zhù)生活方式的改變，醫學(xué)亟待解決的問(wèn)題也更加嚴峻，高脂血癥、高血壓、肥胖、糖尿病、高半胱氨酸血癥以及一些遺傳因素等均可誘導心臟、肝 臟、腎 臟等主要臟器的疾病發(fā)生。

       在這次國際學(xué)術(shù)會(huì )議中，與會(huì )專(zhuān)家從氧化應激、血管干細胞增殖遷移、線(xiàn)粒DNA損傷等不同角度，分享了各自最新的研究進(jìn)展，展示了肝 臟和心血管疾病防治的潛在新靶點(diǎn)，為尋找更加優(yōu)化的治療策略提供了更多可能。

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