首次揭示褪黑素的受體結構

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來(lái)源：生物探索

2019-05-06

自60年前發(fā)現褪黑素以來(lái)，近日科學(xué)家們利用X射線(xiàn)自由電子激光（XFEL），首次揭示人類(lèi)兩種褪黑激素受體的三維結構。人們對褪黑素的認識又向前邁進(jìn)了一大步。

很多人會(huì )被睡眠問(wèn)題所困擾，為了解決這一難題，他們將目光轉向了褪黑素補充劑。然而，科學(xué)家對于褪黑素在生物鐘中的作用并不是完全了解，這就給用于睡眠障礙的新藥開(kāi)發(fā)帶來(lái)了困難。

近日，由美國南加州大學(xué)的Vadim Cherezov教授領(lǐng)導的國際科學(xué)家團隊，利用X射線(xiàn)自由電子激光（XFEL），首次揭示人類(lèi)兩種褪黑激素受體的三維結構。這一研究為睡眠障礙的新藥開(kāi)發(fā)以及受褪黑激素影響的其他健康問(wèn)題打開(kāi)了大門(mén)。研究結果同日以?xún)善撐牡男问桨l(fā)表在《Nature》雜志上。

來(lái)自“靈魂”的褪黑素

褪黑素是由大腦中的松果腺產(chǎn)生的。著(zhù)名哲學(xué)家笛卡爾曾把它視為大腦和身體的“靈魂”。人類(lèi)通過(guò)下丘腦附近的松果腺自然地對日光變化做出反應。當夜幕降臨時(shí)，腺體會(huì )產(chǎn)生更多的褪黑激素，提醒勞作一天的人們進(jìn)入睡眠狀態(tài)。當黎明到來(lái)時(shí)，腺體會(huì )降低褪黑激素水平，提醒人們醒來(lái)迎接新一天的到來(lái)。

然而，現代都市生活使得許多人晝夜顛倒，晚上睡不著(zhù)，白天醒不了。想睡不能睡的日子最是難熬。于是科學(xué)家們就目光對準了褪黑素的兩種受體——MT1和MT2。

褪黑素受體在人體中廣泛分布，包括大腦、視網(wǎng)膜、心血管系統、肝、腎、脾和腸道都有這兩種褪黑素受體。這就意味著(zhù)褪黑素與多項人體功能有關(guān)。

雖然科學(xué)家們已經(jīng)知道MT1受體在控制節律方面發(fā)揮重要作用，MT2受體與體內褪黑素的周期變化活性緊密相關(guān)。但是對兩種受體蛋白更為具體的差異還不甚了解，所以科研人員很難設計選擇性靶向MT1受體而不影響MT2的藥物。

論文作者、美國南加州大學(xué)的Vadim Cherezov教授表示：“我們的目標是向其他研究人員提供結構信息，這些研究人員可以用它來(lái)設計新的藥物化合物或研究這些受體在患者體內的突變。”

MT1和MT2受體

MT1和MT2是G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）的一種，在人體內大約有800種這樣的受體。G蛋白偶聯(lián)受體出現在細胞表面。它們充當電子郵件收件箱的作用，將信息傳遞到細胞以引發(fā)一連串的活動(dòng)。

如今市場(chǎng)上約三分之一的藥物研發(fā)與GPCR有關(guān)。從這點(diǎn)來(lái)看，GPCR可以說(shuō)是藥物研發(fā)的明星了。每種GPCR受體在調節體內功能方面具有不同的作用，其中許多對于人的基本生活至關(guān)重要。

但是到目前為止，世界各地的科學(xué)家已經(jīng)獲得了的受體的結構還不到十分之一。蛋白質(zhì)需要長(cháng)到足夠大時(shí)才能獲取到清晰度足夠大的圖像，于是科學(xué)家們采用了獨特的方法來(lái)解決生長(cháng)晶體和收集X射線(xiàn)衍射數據的問(wèn)題。

“通過(guò)比較MT1和MT2受體的三維結構，我們可以更好地辨別區分這兩種受體的獨特結構差異，以及它們在生物鐘中的作用。”亞利桑那州立大學(xué)生物設計研究所的Wei Liu說(shuō)，“有了這些知識，就可以更容易地設計出只能與一種受體結合的藥物樣分子，而不是兩種受體。這種選擇性結合很重要，因為它可以減少不必要的副作用。”

結語(yǔ)

Bridge Institute和USC Dornsife化學(xué)系的研究助理Linda Johansson說(shuō)：“在MT2受體中發(fā)現了幾種與2型糖尿病相關(guān)的突變，理解這一點(diǎn)也很重要。”

這些3D結構還可以提高潛在新藥物治療的效率并減少其副作用。

沒(méi)有什么事情是睡一覺(jué)解決不了，如果有，那就睡個(gè)好覺(jué)。

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