為何癌癥免疫療法后會(huì )復發(fā)？

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來(lái)源：生物探索

2019-05-06

來(lái)自洛克菲勒大學(xué)Elaine Fuchs實(shí)驗室發(fā)表在《Cell》雜志上的研究揭開(kāi)了癌癥免疫治療后復發(fā)背后的機制的迷霧。

根據國家癌癥中心最近完成的中國惡性腫瘤流行情況分析報告顯示，我國每年新發(fā)惡性腫瘤病例392.9萬(wàn)例，肺癌、肝癌、上消化系統腫瘤及結直腸癌、乳腺癌等依然是我國主要的惡性腫瘤。肺癌發(fā)病人數和死亡人數居惡性腫瘤首位。

在癌癥免疫療法之前，癌癥最常見(jiàn)的是以手術(shù)方式切除腫瘤、以化療方式消滅腫瘤，及以抗癌藥物打擊癌細胞。而癌癥免疫療法，指的是通過(guò)人體自身的免疫系統消滅癌細胞。這種治療方式自 19 世紀末被提出以來(lái)，科學(xué)家都在積極探索這一療法。2018年諾貝爾生理學(xué)或醫學(xué)獎頒給兩位癌癥免疫治療研究的科學(xué)家，也為癌癥治療打了一劑強心劑。

盡管癌癥免疫療法的出現猶如初生的太陽(yáng)給人以希望，但遺憾的是大部分人無(wú)法從免疫治療中獲益，或者獲益有限。

原因主要有兩個(gè)方面，一方面是腫瘤可能還存在其他抑制免疫系統的方式，使得免疫治療藥物無(wú)法起作用。另一方面還在于腫瘤的耐藥機制，因此藥物效果大打折扣，甚至無(wú)效。

除此之外，免疫治療在發(fā)揮療效后也存在一個(gè)問(wèn)題——治療后復發(fā)，然而，尷尬的是醫生通常都找不到復發(fā)的原因。

近日，來(lái)自洛克菲勒大學(xué)Elaine Fuchs實(shí)驗室發(fā)表在《Cell》雜志上的研究似乎為癌癥免疫治療后復發(fā)背后的機制揭開(kāi)迷霧。

Fuchs實(shí)驗室研究的焦點(diǎn)之一是鱗狀細胞癌。鱗狀細胞癌也是世界范圍內人類(lèi)癌癥中最常見(jiàn)的危及生命的癌癥之一。

具體來(lái)說(shuō)，研究小組首先設計了鱗狀細胞癌模型，該模型可以通過(guò)過(guò)繼性T細胞轉移（ACT）免疫治療。之后利用單細胞RNA-seq和譜系示蹤，研究人員發(fā)現，轉化生長(cháng)因子β（TGF-β）對應的腫瘤干細胞（tSCs）在抗ACT方面具有優(yōu)勢，這是腫瘤復發(fā)的根源。

在惡性腫瘤中，tSCs選擇性地獲得CD80，CD80是一種先前在免疫細胞上發(fā)現的表面配體，能削弱體內免疫細胞的效力。CD80與CTLA-4結合，表達CD80的tSC直接抑制T細胞活性。相反，在CTLA-4免疫療法阻斷TGF-β或沉默CD80時(shí)，CD80表達的tSCs就變得十分脆弱，那么ACT治療后腫瘤復發(fā)自然減少。

Fuchs實(shí)驗室的博士后助理Yuxuan Miao說(shuō):“腫瘤啟動(dòng)干細胞只占腫瘤體積的2%不到，但它們很狡猾。腫瘤啟動(dòng)干細胞先讓免疫系統安靜下來(lái)，躲過(guò)攻擊，然后再復制出一個(gè)全新的腫瘤出來(lái)。”

這項研究成果為改善免疫治療提供了新思路，例如，阻斷TGF-β的抗體可以與傳統免疫治療藥物聯(lián)合使用，克服耐藥性問(wèn)題。

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