突破瓶頸！中國科學(xué)家成功建立乙肝病毒感染模型

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作者：蘇煜靜來(lái)源：生物探索

2019-05-05

說(shuō)起乙肝，很多人都不陌生。據統計，中國的肝臟病患者約有4億人，占全球肝臟病人的40%。這其中約有1.2億人攜帶乙肝病毒。目前也還未找到有效的治愈方法。

近日，北京大學(xué)鄧宏魁研究組、解放軍總醫院盧實(shí)春研究組以及復旦大學(xué)袁正宏研究組聯(lián)合發(fā)表在《Science》雜志上的一篇論文，為肝病治療帶來(lái)了希望的曙光。研究顯示，科學(xué)家們首次證明了一種化學(xué)小分子可以調控細胞信號通路，幫助實(shí)現功能性肝細胞在體外的長(cháng)期維持。此外該研究還證明了肝細胞在體外支持乙型肝炎病毒（HBV）及丙型肝炎病毒（HCV）的長(cháng)期持續感染。這項研究為大量制備功能成熟細胞及其應用提供了可能。

肝臟疾病研究的痛點(diǎn)

肝臟疾病目前還未找到有效的治愈方法，究其主要原因是肝臟疾病的研究一直缺乏良好的體外模型。

原本，人肝原代細胞（PHHs）是較為理想的研究模型。但是功能性肝細胞很是脆弱，一旦離開(kāi)體內微環(huán)境便會(huì )迅速去分化并且失去正常功能。

此外，由于缺乏合適的培養條件和微環(huán)境，在體外通過(guò)干細胞誘導分化成的功能細胞很難真正成熟并長(cháng)期維持其功能。因此，如何誘導獲得功能成熟的細胞并在體外保持其功能性是再生醫學(xué)的關(guān)鍵瓶頸。

在過(guò)去幾十年中，各國科學(xué)家們都在努力探索，嘗試著(zhù)改變培養材料、培養方法等。但可惜的是，都沒(méi)有能建立起一個(gè)簡(jiǎn)單高效且相對穩定的功能細胞體外培養體系。

小分子具有大作用

鄧宏魁教授跟他的團隊發(fā)現，有5種化學(xué)小分子組合（5 compounds，5C）可以在體外幫助實(shí)現肝細胞功能的長(cháng)期維持。5C組合抑制了肝細胞的去分化，使得體外肝細胞整體基因表達與體內肝細胞有著(zhù)高度的相似性，并且還能長(cháng)期維持白蛋白分泌、尿素合成、藥物代謝等正常的肝細胞功能。

相比于傳統遺傳學(xué)方法，化學(xué)小分子能夠實(shí)現對多個(gè)信號通路靶點(diǎn)的精細調控。化學(xué)小分子誘導重編程從問(wèn)世之初一直受到大家關(guān)注，相比于傳統轉基因方法介導的重編程，化學(xué)小分子不但可以避免內源基因修改帶來(lái)的風(fēng)險，它同時(shí)兼具了細胞膜穿透性、可逆性、可控性和易于制造等諸多優(yōu)點(diǎn)。

該研究表明，化學(xué)小分子在精細調控細胞命運和功能上的優(yōu)越性，這一方法也為其他類(lèi)型細胞體外功能的長(cháng)期維持提供了新的途徑。

乙肝病毒感染模型建立

在發(fā)現5C組合具有抑制細胞分化的作用后，鄧宏魁研究組聯(lián)合解放軍總醫院盧實(shí)春研究組以及復旦大學(xué)袁正宏研究組成功建立起首個(gè)乙肝病毒感染模型。持續高水平表達乙肝表面抗原、e抗原、合成乙肝病毒DNA等感染指標，尤其是能夠長(cháng)期穩定產(chǎn)生乙肝病毒復制必需的cccDNA。

這一模型的建立，對于乙肝病毒的深入研究與藥物研發(fā)具有重要意義。因為乙肝病毒侵入肝細胞后,，形成了一種很難被清除的病毒復制模板cccDNA，，目前還沒(méi)有針對這個(gè)病毒復制關(guān)鍵靶點(diǎn)的藥物。

相形之下，丙型肝炎病毒的發(fā)現雖然晚于乙肝病毒，但基于有效的體外病毒感染模型，已成功篩選并獲得治愈丙肝的藥物。5C培養條件下的肝細胞支持乙肝病毒的高效感染，并能夠長(cháng)期產(chǎn)生cccDNA，可作為理想的藥物篩選模型，為治愈乙型肝炎帶來(lái)希望。

中國工程院院士聞?dòng)衩分赋觯@種僅用5種化學(xué)小分子處理來(lái)體外長(cháng)期培養人肝原代細胞的方法易于實(shí)現，極適用于藥物的高通量篩選，為肝臟疾病的治療提供了更為簡(jiǎn)便的研究工具，具有重大的現實(shí)意義。

參考資料：

[1] Long-term functional maintenance of primary human hepatocytes in vitro

[2] 鄧宏魁研究組與合作者在Science發(fā)表論文報道功能成熟細胞在體外長(cháng)期維持的新方法

[3] 我科學(xué)家成功建立乙肝病毒感染模型

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