2019年4月23日，整合信息技術(shù)與醫療服務(wù)供應商IQVIA發(fā)布了年度報告《藥物研發(fā)變化格局，The Changing Landscape of Research and Development》，報告從創(chuàng )新力、藥物增長(cháng)驅動(dòng)因素和臨床試驗生產(chǎn)力提升等角度，對全球在研藥物進(jìn)行梳理。此前，動(dòng)脈新醫藥已經(jīng)整理并編譯了報告中臨床藥物管線(xiàn)發(fā)展、臨床試驗的轉化效率的內容，本文為您呈現臨床藥物管線(xiàn)研發(fā)和批準的重大突破。

       2018年腫瘤II期管線(xiàn)數量比2017年增長(cháng)26%

       不同疾病領(lǐng)域各臨床階段的管線(xiàn)數量

       2018年臨床I-III期臨床試驗的共有4768項，比去年增長(cháng)9%，與五年前數據相比增長(cháng)了35%。

       2018年GI（胃腸）、NASH（非酒精性脂肪肝炎）和腫瘤相關(guān)的所有階段的臨床試驗數量都有顯著(zhù)上升。其中，GI/NASH相關(guān)的臨床試驗數量上漲了42%，腫瘤相關(guān)臨床試驗上漲了27%；而內分泌和呼吸類(lèi)疾病相關(guān)的臨床試驗數量有所下降。

       2016年以來(lái)，臨床I期和臨床II期試驗中，腫瘤相關(guān)的臨床試驗數量持續上升，非腫瘤相關(guān)的試驗數量持續下降，但兩者相互抵消。因此，總的來(lái)說(shuō)，這兩個(gè)階段的臨床試驗數量保持相對平穩增長(cháng)。

       2018年臨床II期試驗數量與2017年相比增長(cháng)26%，與2013年相比，增長(cháng)了61%。

       臨床II期試驗數量增長(cháng)主要是由腫瘤相關(guān)的管線(xiàn)數量增長(cháng)帶動(dòng)，但值得注意的是，神經(jīng)類(lèi)和血液相關(guān)疾病進(jìn)入II期的管線(xiàn)數量也有所上升。

       過(guò)去十年來(lái)所有管線(xiàn)的綜合進(jìn)展時(shí)間上升26%

       臨床各個(gè)階段的平均綜合進(jìn)展時(shí)間

       從臨床I期的人體試驗，到藥物最后上市，這期間不論成功或者失敗的所有時(shí)間，被稱(chēng)為綜合進(jìn)展時(shí)間。在過(guò)去的十年中，所有管線(xiàn)的綜合進(jìn)展時(shí)間不斷上升。與2010年相比，2018年所有管線(xiàn)的綜合進(jìn)展時(shí)間上升了26%。

       2018年，所有管線(xiàn)的總體進(jìn)展時(shí)間達到12.5年，比2017年的總體平均水平高出6個(gè)月。與2010年的數據相比，

       2018年，腫瘤相關(guān)的成功上市的管線(xiàn)綜合進(jìn)展時(shí)間為11.6年，低于2010年的平均值12.6年。在過(guò)去的三年中，腫瘤相關(guān)管線(xiàn)的審批受益于監管機構的加速審評通道，從提交審核到審批通過(guò)的時(shí)間下降到大約一年的時(shí)間。

       在過(guò)去十年來(lái)，成功上市的罕見(jiàn)病藥物的平均綜合進(jìn)展時(shí)間為12.2年，罕見(jiàn)病藥物管線(xiàn)同樣受益于藥物審評機構的新型審批通道和審查機制。

       2018年臨床I期管線(xiàn)的綜合成功率較2017年略有降低

       2008-2018年各臨床階段管線(xiàn)的平均綜合成功率

       從進(jìn)入臨床試驗，到試驗成功，向藥物審評機構提交審核的成功率被稱(chēng)為綜合成功率。2018年，臨床I期管線(xiàn)的綜合成功率僅為11.4%，而這個(gè)數據在2017年是14.4%。

       在過(guò)去十年來(lái)，各個(gè)臨床I期管線(xiàn)的綜合成功率并不穩定，上下起伏。其中2015年的數據最為突出，這一年臨床I期管線(xiàn)的綜合成功率高達22%。

       2018年臨床I期管線(xiàn)的綜合成功率并不起眼，低于2008-2017年的平均水平。部分原因可能是臨床III期和I期試驗成功率降低。

       2018年臨床I期和III期試驗成功率均下降了約7.5%，但臨床II期試驗的成功率略有上升，不到1%。

       在過(guò)去十年間，藥物研發(fā)更多地向著(zhù)腫瘤、生物藥和特定疾病藥物的研發(fā)方向發(fā)展。

       2009年到2018年，腫瘤管線(xiàn)的平均綜合成功率為12%，略低于其他藥物管線(xiàn)的平均值14.1%。

       2018年腫瘤類(lèi)藥物管線(xiàn)的上市綜合成功率僅為8%

       2018年不同疾病領(lǐng)域管線(xiàn)的上市綜合成功率

       2018年，上市胃腸類(lèi)和非酒精性脂肪肝炎類(lèi)藥物管線(xiàn)的綜合成功率是唯一高于平均值的治療領(lǐng)域。這類(lèi)藥物通常具有廣泛的適應癥，最近批準的適應癥包括：旅行腹瀉、慢性特發(fā)性便秘、潰瘍性結腸炎和克羅恩病。

       神經(jīng)病類(lèi)管線(xiàn)的上市綜合成功率為11%。2018年，神經(jīng)類(lèi)疾病的一些重磅藥物獲得批準，其中包括三個(gè)治療偏頭痛的創(chuàng )新生物藥，以及數個(gè)治療雷諾-加斯勞特綜合癥、德拉維特綜合癥和遺傳性轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變性等罕見(jiàn)神經(jīng)疾病的藥物。

       傳染病**管線(xiàn)的上市綜合成功率，僅為6%。部分原因在于這類(lèi)藥物研發(fā)面臨許多針對特定疾病的挑戰。例如，研發(fā)成本高，病人招募和持續跟進(jìn)研究極為困難，以及人們對**如何針對特定疾病，觸發(fā)人體免疫應答的機制研究尚未完善。

       盡管2018年所有藥物管線(xiàn)的上市綜合成功率將近30%，但腫瘤類(lèi)藥物管線(xiàn)的上市綜合成功率僅為8%。一方面原因在于腫瘤類(lèi)藥物臨床試驗十分復雜，另一方面的原因是，臨床Ⅱ期的概念性或者劑量試驗不能有效支撐臨床Ⅲ期的試驗。

       腫瘤、傳染類(lèi)、神經(jīng)類(lèi)疾病領(lǐng)域的批準有許多重大突破

       腫瘤、傳染類(lèi)、神經(jīng)類(lèi)疾病領(lǐng)域的關(guān)鍵性進(jìn)展

       2018年在腫瘤領(lǐng)域有很多關(guān)鍵進(jìn)展，尤其是對于急性髓性白血病，這個(gè)多年來(lái)沒(méi)有新療法獲批的領(lǐng)域今年獲批了三個(gè)新的靶向療法。EGFR突變和ALK陽(yáng)性的非小細胞肺癌也都獲得了新療法。larotrectinib在2018年成為了第二個(gè)獲批的針對特定基因突變的，而非特定腫瘤部位的“廣譜”抗腫瘤藥物。

       在乳腺癌和卵巢癌領(lǐng)域，PARP抑制劑olaparib成為第一個(gè)獲批用于治療三陰性乳腺癌的靶向藥物。olaparib還是第一個(gè)用于治療BRCA突變卵巢癌的PARP抑制劑。除此之外，alpelisib的Ⅲ期臨床試驗顯示，其針對PIK3CA突變乳腺癌患者的治療，讓患者的無(wú)進(jìn)展生存期幾乎翻倍。

       2018年，腫瘤領(lǐng)域藥物研發(fā)也遭遇了許多挫折。小細胞肺癌靶向藥物DLL3抗體和針對非小細胞肺癌的PD-L1抑制劑研發(fā)相繼失敗，而針對黑色素瘤的藥物IDO抑制劑，無(wú)論是單藥治療還是組合療法都表現不佳。

       對于傳染類(lèi)疾病領(lǐng)域，moxidectin獲批用于治療河盲證，這是20年來(lái)該病獲批的首個(gè)新療法。已經(jīng)40歲的老藥tafenoquine在美國獲批瘧疾治療的新適應癥。2018年，一種新型的抗流感病毒 藥物獲批，一種廣譜流感**也進(jìn)入了Ⅲ期臨床試驗。

       在神經(jīng)類(lèi)疾病領(lǐng)域，2018年，三種CGRP拮抗劑獲批用于預防急性和慢性偏頭痛，這是十余年來(lái)該類(lèi)藥物的重大突破。第一個(gè)大 麻類(lèi)藥物也獲FDA批準，用于一種罕見(jiàn)的癲癇、Dravet綜合征的治療。

       在基因治療領(lǐng)域，首個(gè)治療遺傳病的基因療法Luxturna獲批，用于治療先天性黑蒙。第一個(gè)應用于脊髓性肌萎縮癥的基因療法在FDA進(jìn)行注冊申報。

       過(guò)去10年來(lái)，阿爾茨海默病失敗管線(xiàn)達86項

       阿爾茲海默病的平均研發(fā)周期

       到2030年，全球癡呆患者的數量預計將達8200萬(wàn)人，其中60%至80%癡呆癥患者可能患有阿爾茨海默病。但目前阿爾茨海默病只批準了5種對癥治療的藥物，尚無(wú)預防或者從根源上治療該類(lèi)疾病的藥物獲得批準。

       2008年至2018年，阿爾茨海默病藥物只有一種獲得批準，其余的86個(gè)藥物均被終止。而獲批的藥物不過(guò)是此前獲批的兩種阿爾茨海默病藥物的組合用藥。

       這些阿爾茨海默病管線(xiàn)失敗的原因有許多，比如，人們對該疾病的病因了解不夠、動(dòng)物模型不夠完善、患者群體招募困難、病難以確診等。

       1993年到2018年，阿爾茨海默病管線(xiàn)研發(fā)從申請專(zhuān)利到研發(fā)終止或獲得批準，平均需要大約7年時(shí)間，但這個(gè)數據在2014年到2018年下降到4.5年。這表明越來(lái)越多的藥物開(kāi)發(fā)商對該領(lǐng)域失去信心，在投入大量資源之前及時(shí)止步，終止研發(fā)。

       2018年，由于輝瑞終止其神經(jīng)類(lèi)疾病的研發(fā)管線(xiàn)，阿爾茨海默病管線(xiàn)的早期研發(fā)也四度中斷。2017年，大型藥企也重新調整了不同藥物管線(xiàn)優(yōu)先級順序。例如，阿斯特拉斯和禮來(lái)分別終止其Ⅱ期和Ⅰ期的阿爾茨海默病管線(xiàn)。

       2018年 ，阿爾茨海默病管線(xiàn)終止研發(fā)有三個(gè)藥物被廣為人知，即吡格列酮、維魯貝斯特和azeliragon。

       而來(lái)到2019年，也有阿爾茲海默病相關(guān)藥品停止研發(fā)。2019年1月，羅氏子公司Genentech終止其crenezumab單抗的兩項Ⅲ期臨床試驗。2019年3月，Biogen中止其后期管線(xiàn)aducanumab的研發(fā)。

       NASH藥物在研40項，尚無(wú)藥物獲批

       目前NAFLD/NASH在研管線(xiàn)

       非酒精性脂肪肝(NAFLD)和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是一種復雜的、持續發(fā)展的疾病。這類(lèi)疾病的重要標志是肝脂肪蓄積、纖維化，如果不及時(shí)治療，最終可能會(huì )導致肝功能衰竭或肝癌。目前的流行病學(xué)研究表明，美國有將近4200萬(wàn)人患有NAFLD，大約20%的人患有NASH。

       這類(lèi)疾病最初的表現是NAFLD，具體表現為肝脂肪變性，但沒(méi)有肝細胞損傷。隨著(zhù)疾病進(jìn)一步發(fā)展，NAFLD將惡化為NASH。

       NAFLD或NASH的診斷依賴(lài)于影像學(xué)檢查、肝活檢等昂貴的檢查，但這些檢查仍有偏差，NAFLD或NASH很難診斷出來(lái)。

       這類(lèi)疾病在肥胖或Ⅱ型糖尿病患者的進(jìn)展更為常見(jiàn)，這類(lèi)疾病的全球患病人數持續攀升。

       目前，該類(lèi)藥物管線(xiàn)的試驗還沒(méi)有任何標準化主要終點(diǎn)，也沒(méi)有標準化的護理手段。醫生對該類(lèi)疾病的治療也只是開(kāi)出吡格列酮之類(lèi)的通用藥物。

       NASH有9種新藥研發(fā)已經(jīng)進(jìn)入到后期，這些藥物具有多種作用機制，有望最終上市，滿(mǎn)足

       NAFLD/NASH尚未滿(mǎn)足的治療需求。這些新藥主要有三個(gè)不同的治療方向：代謝綜合征、纖維化和炎癥。

       早期管線(xiàn)主要集中在代謝綜合征的治療領(lǐng)域，而那些后期管線(xiàn)在很大程度上是纖維化和

       炎癥的治療。這些研究的結果將決定這些單一機制的在研管線(xiàn)的整體價(jià)值。

       小分子藥物占神經(jīng)肌肉疾病管線(xiàn)43%

       神經(jīng)肌肉疾病不同階段的在研管線(xiàn)

       隨著(zhù)人們對神經(jīng)肌肉疾病的潛在遺傳因素和分子途徑的理解日益加深，越來(lái)越多的藥物靶點(diǎn)為人們所發(fā)現，過(guò)去5年，該領(lǐng)域的研發(fā)活動(dòng)迅速增加。

       截至2018年4月，通過(guò)臨床3期，用于神經(jīng)肌肉疾病治療的管線(xiàn)數量從2013年的接近20個(gè)增加到將近200個(gè)，增加了5倍。研發(fā)活動(dòng)主要集中在A(yíng)LS（肌萎縮側性脊髓側索硬化癥）和DMD（假肥大性肌營(yíng)養不良）的藥物研究上。

       截至2018年4月，神經(jīng)肌肉疾病的管線(xiàn)中有43%是小分子藥物，基因療法和反義寡核苷酸療法加在一起占了近四分之一，為23%。

       2016年，FDA批準了第一個(gè)反義寡核苷酸藥物eteplirsen (Exondys 51)，隨后，FDA批準了第二個(gè)反義寡核苷酸藥物，即治療SMA（脊髓性肌肉萎縮癥）的Nusinersen (Spinraza)。

       目前ALS的管線(xiàn)主要集中于A(yíng)LS亞型的靶向治療，其中，基因治療、神經(jīng)保護、調節神經(jīng)炎癥和氧化應激途徑的藥物研發(fā)是主要研發(fā)方向。

       最近批準的ALS藥物是2017年的edaravone (Radicava)，該藥物的批準繼上一個(gè)ALS藥物批準相隔22年。edaravone是一種小分子藥物，在A(yíng)LS治療中具有抗氧化活性，研究顯示，該藥物可以適度減緩疾病的進(jìn)展。

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