雙膦酸鹽類(lèi)（bisphosphonates，BPs）藥物是一種強有力的破骨細胞抑制劑，臨床上被廣泛應用于預防或治療由破骨細胞活性增強所致的各種骨質(zhì)降解類(lèi)疾病，如骨質(zhì)疏松癥、Paget's病、多發(fā)性骨髓瘤、惡性腫瘤骨轉移及腫瘤源性高鈣血癥等。目前臨床上BPs 常用的是第二、三代，如唑來(lái)膦酸、阿侖膦酸、帕米膦酸等。雙膦酸鹽相關(guān)性頜骨壞死（bisphosphonaterelated?osteonecrosis?of?the?jaws，BRONJ）作為使用 BPs藥物引起的嚴重不良反應，由口腔科醫生Marx于2003年首次報道。隨后，國內外的BRONJ病例報道逐漸增多。BRONJ也被稱(chēng)為雙膦酸鹽相關(guān)性頜骨骨髓炎，診斷標準為：口腔頜面部存在8周未愈合的骨面暴露，且患者正在接受或接受過(guò)BPs藥物治療但無(wú)頭頸部放療史。該病發(fā)病率雖低，但由于嚴重的臨床表現，可影響患者生活質(zhì)量，對患者造成沉重的心理負擔，并且尚無(wú)有效根治方法，近年來(lái)受到越來(lái)越多學(xué)者的關(guān)注。
BRONJ臨床分為5期，即風(fēng)險期：口服或靜脈注射雙膦酸鹽治療的患者，無(wú)明顯暴露骨或壞死骨；0期：非特異性臨床表現和癥狀，如下頜疼痛或骨硬化，無(wú)骨外露的臨床證據；I期：有暴露或壞死骨，患者無(wú)癥狀，無(wú)感染表現；II期：暴露或壞死骨與感染有關(guān)，如骨外露區域疼痛和紅斑，伴或不伴口內瘺口形成；III期：暴露或壞死骨疼痛、感染，并至少有1種下述表現，如病理性骨折、外瘺口、骨質(zhì)溶解破壞延伸至下頜骨下緣或上頜竇。
危險因素
全身因素：惡性腫瘤、全身放化療、大劑量長(cháng)療程，特別是靜脈使用BPs藥物、類(lèi)固醇激素的使用以及抗血管再生藥物治療、糖尿病、肥胖、嗜煙酗酒及營(yíng)養狀況等。據統計，靜脈給予BPs患者累積發(fā)病率為0.8%~12%，口服BPs為0.01%~0.06%，而接受過(guò)口內有創(chuàng )治療的患者發(fā)病率可以提高0.07%~0.34%。使用不同種類(lèi)BPs發(fā)生BRONJ的情況也不同。含氮BPs較非含氮BPs對骨和血管的作用更強大，因此也更易導致BRONJ。在含氮BPs中，使用唑來(lái)膦酸平均（21±10.6）月發(fā)病，明顯快于使用帕米膦酸（38.8±16.4）月。
局部因素：拔牙等牙科手術(shù)史、口腔炎癥、感染、口腔衛生不良等。
發(fā)病機制
BRONJ的確切發(fā)病機制尚不清楚，目前的研究從不同角度來(lái)闡釋?zhuān)鞣N機制可能存在協(xié)同作用。
1. 破骨細胞功能障礙學(xué)說(shuō)：BPs抑制破骨細胞功能，導致骨吸收、骨轉化障礙，最終發(fā)生骨壞死。
2.微血管栓塞學(xué)說(shuō)：BPs藥物能夠通過(guò)多種途徑抑制血管生成。這種抗血管活性在抑制腫瘤增殖和控制腫瘤患者病情的同時(shí)也增加了患BRONJ的風(fēng)險。
3.細菌感染學(xué)說(shuō)：根據文獻報道，顯微鏡下觀(guān)察BRONJ壞死組織中有68.8%病例檢測出有放線(xiàn)菌感染，54.7%檢測出鏈球菌感染，為最常見(jiàn)的兩種病原菌。Rasmusson等認為細菌感染是BRONJ發(fā)生必不可少的條件。
4.口源性因素：由于至今還沒(méi)有臨床病例報道過(guò)BRONJ發(fā)生在除頜骨外其他骨骼，這似乎說(shuō)明頜骨可能構成了BRONJ發(fā)病的獨特環(huán)境。頻繁的咀嚼活動(dòng)使得頜骨具有最為活躍的破骨成骨活動(dòng)，而B(niǎo)Ps藥物最是容易聚集在骨轉換活躍區域，藥物在頜骨內濃聚到一定程度，引起發(fā)病。此外，多數患者在服用BPs期間接受過(guò)拔牙、種植手術(shù)、不良修復體，或是罹患根尖周或牙周疾病等，口腔外科操作及疾患造成的頜骨"微損傷"普遍被認為是BRONJ發(fā)病的危險因素。
治療和預防
目前臨床上BRONJ的治療手段多種多樣，但尚缺乏理想有效的治療方法。治療方法大體分為保守治療及手術(shù)治療兩種。保守治療重在控制病情、消除癥狀、提高生活質(zhì)量，手術(shù)治療則將徹底達到臨床愈合，黏膜完整作為治療標準。具體處理包括對死骨的保守性清創(chuàng )、局部使用聚乙烯酮碘溶液沖洗、0.12%氯己定含漱、抗菌治療、消除疼痛等。III期的BRONJ可考慮行手術(shù)治療，目的是徹底清除死骨。根據壞死范圍，手術(shù)治療包括死骨刮除術(shù)及擴大切除術(shù)等。當患者出現下頜骨病理性骨折時(shí)，需要行下頜骨部分切除重建術(shù)。
由于使用BPs的患者，因為原發(fā)病治療原因不能停藥，或者一旦出現BRONJ，即使停藥相當長(cháng)時(shí)間，BRONJ的癥狀仍然存在，臨床上BRONJ患者的治療往往會(huì )反復而棘手。病人在相當長(cháng)的生活時(shí)間內伴隨著(zhù)口腔頜骨、甚至面部皮膚的反復紅腫、流膿、瘺管形成等，需要手術(shù)頜骨切除的患者，創(chuàng )傷巨大，對患者身心造成嚴重影響。因此，預防BRONJ的發(fā)生顯得尤為重要。對于骨質(zhì)疏松癥、惡性腫瘤骨轉移等患者來(lái)說(shuō)，目前BPs治療仍不可替代，因此建議患者在BPs治療前及過(guò)程中定期接受口腔科檢查，拔牙等口腔操作應在BPs治療前完成，拔牙后應等待至少4~6周，骨質(zhì)基本愈合后再行BPs治療。更為重要的是，患者應該自覺(jué)維護口腔衛生，樹(shù)立良好的口腔衛生觀(guān)念，合理使用口腔保健措施。如果患者在BPs治療過(guò)程中需要接受拔牙或其他口腔科手術(shù)，應該考慮暫停BPs的使用，且合理搭配使用抗菌藥物，拔牙時(shí)采用微創(chuàng )拔牙技術(shù)等。此外，由于BPs使用涉及臨床科室廣泛，各科室醫生之間、醫患之間應當對BRONJ加強提高認識，互相溝通交流，規避或提前告知相關(guān)風(fēng)險。醫生也需慎重選擇BPs的種類(lèi)、劑量、劑型、療程等，盡量選用非含氮低效能的BPs藥物，盡量避免靜脈給藥，盡量避免聯(lián)合使用兩種以上的BPs等。
展望
盡管存在BRONJ的代價(jià)，目前BPs仍然是預防惡性腫瘤骨轉移、治療骨質(zhì)疏松癥等疾病的首選或主要藥物。在更加有效、副作用更小的藥物問(wèn)世之前，醫藥工作者需要充分認識該種不良反應，與患者一道，幫助他們權衡利弊，謹慎選擇，重在預防，盡量規避風(fēng)險。同時(shí)，BRONJ的發(fā)病機制研究和有效替代治療藥物研發(fā)也亟需加快進(jìn)程。在一項動(dòng)物實(shí)驗研究中，依地膦酸酯和氯膦酸酯顯示出抑制和減少BPs導致的炎癥和壞死的作用，研究者總結依地膦酸酯有望作為含氮BPs的替代藥物，氯膦酸酯可與含氮BPs聯(lián)合使用，同時(shí)保留其抗骨吸收作用。
參考文獻
1. 潘劍 王杞章 劉濟遠.雙膦酸鹽相關(guān)性骨壞死[J]華西口腔醫學(xué)雜志. 第35卷 第1期 2017年2月
2.Yasuo Endo,Hiroyuki Kumamoto,et al.Underlying Mechanisms and Therapeutic Strategies for BisphosphonateRelated Osteonecrosis of the Jaw (BRONJ)[J]Biol.Pharm.Bull.40,739-750(2017)
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