靶向去泛素化酶USP30——進(jìn)展和展望

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來(lái)源：藥渡

2019-04-29

USP30(Ubquitin-specific protease 30)是去泛素化酶家族中的一員，主要定位在線(xiàn)粒體外膜，是一種半胱氨酸蛋白酶。

1.USP30簡(jiǎn)介

USP30(Ubquitin-specific protease 30)是去泛素化酶家族中的一員，主要定位在線(xiàn)粒體外膜，是一種半胱氨酸蛋白酶。研究表明USP30參與了細胞內線(xiàn)粒體形態(tài)的調控。后續研究發(fā)現USP30可以使PARK2以及PINK1驅動(dòng)的線(xiàn)粒體自噬被逆轉。PARK2作為泛素連接酶標記損傷的線(xiàn)粒體使其被清除，而USP30作為去泛素化酶可以去除泛素標簽從而抑制線(xiàn)粒體自噬。抑制USP30也有望用于治療帕金森癥。目前已經(jīng)有Mission Therapeutics以及Mitobridge等公司開(kāi)展了USP30抑制劑的研發(fā)。目前，Komander課題組已經(jīng)解析了人源USP30的結構(PDB ID: 5OHK, 5OHN, 5OHP)。USP30的催化結構域中最關(guān)鍵的催化三聯(lián)體是Cys77-His452-Ser477，不同于USP家族中常見(jiàn)的Cys-His-Asp/Asn三聯(lián)體。

2.天然產(chǎn)物來(lái)源的USP30抑制劑

2014年，中國科學(xué)院昆明植物研究所郝小江等人報道了一種二萜衍生物15-oxospiramilactone (S3)是USP30的抑制劑。這也是目前唯一一個(gè)天然產(chǎn)物來(lái)源的USP30抑制劑15-oxospiramilactone (S3)。S3可以抑制去泛素化，從而增強線(xiàn)粒體的膜蛋白MFfn1/2的活性，促進(jìn)線(xiàn)粒體融合。但是值得注意的是，其申報的專(zhuān)利 WO 2014169711的內容是15-oxospiramilactone衍生物作為Wnt抑制劑在治療多種疾病中的應用。

3.合成的USP30抑制劑

目前已經(jīng)有多家公司開(kāi)展了USP30抑制劑的研發(fā)工作，主要應用于抗神經(jīng)退行性疾病以及抗腫瘤等適應癥。

Mission Therapeutics是由劍橋大學(xué)Steve Jackson教授等人于2011年聯(lián)合創(chuàng )辦的制藥公司。該公司已經(jīng)搭建了針對去泛素化酶為靶標的研發(fā)管線(xiàn)，目前聚焦的靶點(diǎn)主要是USP4、USP7、USP30和UCHL1。其中USP30抑制劑項目主要聚焦線(xiàn)粒體相關(guān)疾病、帕金森癥以及外周疾病，如：腎纖維化等疾病。

Mission Therapeutics也是目前USP30抑制劑研發(fā)大軍的絕對主力，目前公開(kāi)的與USP30相關(guān)的專(zhuān)利有十余項。如圖所示是Mission Therapeutics已經(jīng)公開(kāi)報道了USP30抑制劑專(zhuān)利中的代表性化合物。但是目前該公司報道的化合物中并未詳細介紹其IC50等關(guān)鍵數據，僅有粗略的活性數據范圍。

Mitobridge成立于2011年，正如其名，是一家專(zhuān)注于研發(fā)治療線(xiàn)粒體相關(guān)疾病藥物的制藥公司。2017年，安斯泰來(lái)花費4.5億美金收購了Mitobridge。

Mitobridge通過(guò)高通量篩選得到了苗頭化合物，隨后進(jìn)行優(yōu)化得到了MF-094，其對USP30的抑制活性IC50值為0.12 μM，而同系列的具有環(huán)丙基結構的化合物MF-095對USP30的IC50值超過(guò)10 μM7。

近期，Forma Therapeutics也公開(kāi)了一項USP30抑制劑的專(zhuān)利申請（WO2019071073）。與Mission Therapeutics類(lèi)似的是，其專(zhuān)利中USP30的抑制活性并未給出具體數值，僅有粗略的范圍。因此，我們整理了其中部分活性較好(IC50 < 0.1 μM)的化合物。

4.展望

USP30作為去泛素化酶大家族的一員，其生物學(xué)機制的研究仍然不是很多，但由于其定位在線(xiàn)粒體，這一特性注定其與線(xiàn)粒體相關(guān)疾病有千絲萬(wàn)縷的關(guān)系。目前天然產(chǎn)物來(lái)源的USP30僅有一例報道，后續進(jìn)展不明朗。而幾家公司所報道的USP30抑制劑目前研究尚不深入。但是由于USP30的晶體結構已經(jīng)得到解析，這將為USP30抑制劑的設計提供更多的便利。隨著(zhù)USP30在不同疾病中作用的日漸明晰，USP30抑制劑的研發(fā)有可能會(huì )像USP7抑制劑的研發(fā)一樣進(jìn)入激烈競爭的態(tài)勢。

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