今年4月初，Novartis高調宣布將收購IFM Therapeutics（IFM）的子公司IFM Tre，并因此獲得了一系列以NLRP3為靶點(diǎn)的管線(xiàn)。根據相關(guān)協(xié)議，IFM通過(guò)這筆交易將獲得3.1億美元的預付款，且有資格獲得12.65億美元的分期付款，總額達到15.75億美元。通過(guò)這次收購，Novartis的抗炎藥物管線(xiàn)將得到極大豐富，對相關(guān)炎癥性疾病的研究也是強有力的臨床驗證。

       本次交易中的三條產(chǎn)品線(xiàn)，包括IFM-2427，一個(gè)正處于臨床階段的系統性NLRP3抑制劑，用于治療一系列慢性炎癥性疾病，如痛風(fēng)、動(dòng)脈粥樣硬化和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。另外兩個(gè)臨床前階段藥物，一個(gè)是治療炎癥性腸病的腸道靶向NLRP3拮抗劑，還有一個(gè)用于治療神經(jīng)炎癥的神經(jīng)系統（CNS）通透性 NLRP3拮抗劑。

       IFM的研發(fā)管線(xiàn)（圖片源自IFM公司官網(wǎng)）

       NLRP3（NOD、LRR、pyrin結構域3）是一種細胞內先天免疫信號受體，它能夠允許免疫細胞偵察是否存在促炎性外源/內源分子，這些促炎分子是感染、組織損傷或代謝紊亂的信號。一旦出現這種情況即可觸發(fā)一種叫做炎癥小體（inflammasome）的先天免疫節點(diǎn)，進(jìn)而引發(fā)免疫反應。雖然這種反應有助于抵御外來(lái)病原體，但其病理狀態(tài)下的慢性激活會(huì )導致負下游效應以及多種重大疾病的發(fā)生，如代謝疾病、纖維化、自身免疫性和CNS疾病等。

       IFM的崛起之路

       作為一家年輕的公司，IFM創(chuàng )立于2015年，創(chuàng )始人GaryGlick有著(zhù)豐富的創(chuàng )辦、建立和運營(yíng)生物技術(shù)公司的經(jīng)驗。他在A(yíng)tlas投資的幫助下聯(lián)合創(chuàng )辦了IFM，并為IFM帶來(lái)了種子輪投資，隨后在2016年6月IFM完成了2700萬(wàn)美元的A輪融資。一年之后，2017年8月，BMS（Bristol-Myers Squibb）收購了IFM，旨在獲取能夠增強癌癥自身免疫反應的臨床前STING和NLRP3激動(dòng)劑項目，這筆交易先期投資3億美元，里程碑式的投資高達20億美元。

       與此同時(shí)，非腫瘤方向的團隊和資源獨立為控股公司IFM Therapeutics LLC，隨后又分拆為兩家專(zhuān)注于各自機制方向的子公司，分別是IFM Tre（擁有Novartis今天收購的NLRP3拮抗劑）和IFM Due（專(zhuān)注于嚴重炎癥和自身免疫性疾病的cGAS/STING拮抗劑開(kāi)發(fā)）。一轉眼，如今IFM Tre也被收購了，不到兩年的時(shí)間，兩筆重大交易，IFM不愧是又一個(gè)收購-分拆-再收購（Acquisition-Spinout-Acquisition）的成功典型。

       從IFM的角度，在公司的發(fā)展中他們有意識地采用了BD策略。腫瘤免疫學(xué)（I/O）和免疫炎癥領(lǐng)域的競爭日趨激烈，能夠與的臨床和商業(yè)伙伴合作對相關(guān)初創(chuàng )公司早期項目的成功至關(guān)重要。一個(gè)強大優(yōu)秀的合作伙伴，比如BMS或Novartis，能夠給IFM帶來(lái)新的聯(lián)合治療方案、專(zhuān)業(yè)的臨床開(kāi)發(fā)以及成熟的市場(chǎng)商業(yè)化等重要資源。與BMS的結合，是基于二者I/O領(lǐng)域愿景和戰略的高度一致，BMS在I/O領(lǐng)域具有領(lǐng)先地位，只有與其調節適應性免疫系統療法相結合時(shí)，IFM的先天免疫藥物才是最有效的。

       滿(mǎn)園春色關(guān)不住，一枝紅杏出墻來(lái)

       無(wú)論是投資公司還是制藥巨頭，對于IFM的青睞至少有一點(diǎn)是確定的，那就是對已經(jīng)過(guò)遺傳學(xué)驗證的新技術(shù)前景非常看好。免疫系統由兩個(gè)主要部分組成，分別是先天免疫系統和適應性免疫系統，它們必須協(xié)同工作來(lái)保護機體。近年來(lái)免疫治療的進(jìn)展主要集中在適應性免疫系統的藥物開(kāi)發(fā)上。雖然許多免疫療法效果良好，但它們只對少數疾病和患者有效，因為它們只激活了人體免疫系統的一個(gè)部分。

       而先天免疫系統是機體免疫反應的第一道防線(xiàn)，也是隨后免疫活動(dòng)的主要調節器，先天免疫及其與適應性反應的相互作用逐漸被發(fā)現是疾病發(fā)生的關(guān)鍵因素，在多個(gè)治療領(lǐng)域提供了許多潛在的藥物靶點(diǎn)。IFM正是著(zhù)眼于先天免疫系統藥物，開(kāi)發(fā)新的靶點(diǎn)調節劑，要么增強治療癌癥的先天免疫反應，要么抑制引發(fā)許多炎癥性疾病的某些免疫反應，這證明了IFM管線(xiàn)的生物學(xué)重要性和成功的巨大潛力。

       IFM的成功帶給我們的思考

       首先是專(zhuān)業(yè)的研發(fā)管理團隊。21世紀什么最重要？是人才，優(yōu)秀的團隊才是創(chuàng )業(yè)成功的關(guān)鍵。2015年Gary Glick在離開(kāi)之前的公司后，迅速組建了一支強大的研發(fā)團隊，團隊大都在先天免疫領(lǐng)域有著(zhù)重要的經(jīng)驗（因為多數成員都是來(lái)自密歇根的意大利人（Italians From Michigan），因此公司取名IFM）。Gary作為一位成功的連續創(chuàng )業(yè)者，具有敏銳的藥物發(fā)現嗅覺(jué)，能夠將生物學(xué)、化學(xué)、生物物理學(xué)和藥理學(xué)整合到一個(gè)高速發(fā)展的生物技術(shù)項目中。此外，學(xué)術(shù)合作伙伴也很重要，IFM得到了波恩大學(xué)先天免疫研究所的顧問(wèn)支持。以Atlas投資者的話(huà)說(shuō)：“IFM自成立以來(lái)在很短時(shí)間內取得了出色的進(jìn)展，反映了其卓越的免疫學(xué)專(zhuān)業(yè)團隊經(jīng)驗”。

       其次，是對先天免疫生物學(xué)的篤信與堅持。Gary和他的團隊對先天免疫生物學(xué)的作用充滿(mǎn)熱情。早在2017年，該團隊就將增強先天免疫反應刺激的激動(dòng)劑藥物應用于BMS的癌癥療法，此后他們的所有注意力都集中到阻斷先天生物學(xué)以治療自身免疫性疾病上來(lái)。IFM靶向先天免疫系統的項目，只抑制NLRP3途徑介導的炎癥，而使其他免疫途徑不受抑制，并且可以產(chǎn)生對抗有害病原體的炎癥反應。NLRP3炎癥小體是多年來(lái)已得到充分驗證的靶點(diǎn)，遺傳學(xué)證實(shí)其與許多疾病通路有關(guān)聯(lián)，例如NLRP3突變與Muckle-Wells綜合征和其他罕見(jiàn)發(fā)熱有關(guān)。但是其成藥性十分具有挑戰，并且在很多方面進(jìn)展緩慢。IFM的團隊帶著(zhù)對生物學(xué)的堅定信念和破解生物學(xué)的決心，勇敢邁出了第一步。

       最后，是將融資專(zhuān)注于目標執行，而不是分散的平臺建設。近年來(lái)，生物制藥領(lǐng)域的大宗并購和交易已經(jīng)不罕見(jiàn)，即便如BMS收購Celgene也不過(guò)是驚鴻一瞥。但IFM 的不同之處在于，它更專(zhuān)注、高效的以目標為導向來(lái)利用資本（Capital efficiency，資本效率，這一概念在一些早期生物技術(shù)投資者和初創(chuàng )公司中被廣泛使用。）。Gary和他的團隊，以及它的投資者，投入了大量的資金來(lái)推動(dòng)NLRP3炎癥小體項目的發(fā)展，但是這些資金都用于開(kāi)發(fā)新的候選藥物，而不是探索新科學(xué)的未知邊緣。IFM在所追求藥化優(yōu)化方面，曾投入超過(guò)70名化學(xué)家的精力，這絕對是一項巨大的努力，是很多“典型”藥物研發(fā)項目中化學(xué)家人數的3-4倍。也正因為如此，IFM的項目從開(kāi)始到進(jìn)入臨床的時(shí)間通常在19個(gè)月。

資本效率的利用（圖片源自L(fǎng)ifeSciVC網(wǎng)站）

       IFM的研發(fā)高效多產(chǎn)，迄今已創(chuàng )造了巨大的價(jià)值，創(chuàng )立至今4年時(shí)間，已經(jīng)完成了兩筆重量級交易，從投資者那里籌集了不少于6000萬(wàn)美元的股本，產(chǎn)生了6.1億美元的預付款，以及未來(lái)可能超過(guò)30億美元的里程碑式受益。研究方面有兩個(gè)項目進(jìn)入臨床，第三個(gè)即將進(jìn)入臨床首次劑量研究（FIH），還有三個(gè)正在進(jìn)行臨床前研究的管線(xiàn)。更為突出的是，所有這些項目的理論基礎都是先天生物學(xué)各個(gè)方面的新靶點(diǎn)，都是朝著(zhù)first-in-class /best-in-class的目標推進(jìn)的。

       今天王子和公主美滿(mǎn)的結局很可能并不是IFM故事的結束，而只是明天的序篇。IFM Due—IFM的另一個(gè)子公司，專(zhuān)注于推進(jìn)cGAS抑制劑和STING拮抗劑的聯(lián)合使用，以阻止那些通過(guò)先天免疫途徑產(chǎn)生的過(guò)量干擾素，也正吸引著(zhù)BD的目光。鑒于IFM“光輝”的發(fā)展歷程和對藥物發(fā)現的敏銳嗅覺(jué)，我們有理由相信他們將會(huì )取得更多進(jìn)展，未來(lái)大有可期。

       參考文章：

       [1] Sharing An Innate Desire To Address Inflammation: Novartis and IFM Team Up, LifeSciVC Website.

       [2] Innately Innovative: IFM Therapeutics Acquired By BMS, LifeSciVC Website.

       [3] PtdIns4P on dispersed trans-Golgi network mediates NLRP3 inflammasome activation,

       https://doi.org/10.1038/s41586-018-0761-3.

       [4] Novartis to Acquire IFM Tre to Develop First-In-Class NLRP3 Antagonist Portfolio Targeting Innate Immune System, IFM Website.

       [5] Framing Up Capital Efficiency In Early Stage Biotech, LifeSciVC Website.

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