人類(lèi)對于癌癥的認知總是呈螺旋式上升。過(guò)去，我們簡(jiǎn)單地以為癌癥按發(fā)病部位區分，長(cháng)在肺部的都是肺癌，長(cháng)在胃部的都是胃癌。在這種簡(jiǎn)單粗暴的認知下，只要是同一個(gè)部位的癌癥，醫生們往往都會(huì )采用一刀切的治療方案。
而隨著(zhù)人類(lèi)基因組的測序完成，我們在精準醫學(xué)上取得了巨大的進(jìn)步。現在我們知道，即便是同一個(gè)部位的癌癥，背后可能也有不同的致癌突變。對此，我們需要使用不同的靶向藥進(jìn)行治療。同理，病發(fā)于不同部位的多種癌癥，背后可能帶有相同的遺傳變異。在這種情況下，“廣譜”抗癌藥可以同時(shí)對多種癌癥進(jìn)行治療。
昨日，頂尖學(xué)術(shù)期刊《自然》上刊登的一項研究，則讓我們對癌癥的認知又深了一層——病發(fā)于不同部位的癌細胞，可能會(huì )帶有截然不同的代謝通路。而阻斷這些代謝通路，就有望讓我們對這些癌癥進(jìn)行治療。
這項研究由加州大學(xué)圣地亞哥分校的Paul S. Mischel教授主導，任兵教授與Vineet Bafna教授團隊共同參與合作。研究中，科學(xué)家們將目光投向了一類(lèi)叫做NAD的小分子上，它在氧化還原反應中起到了傳遞電子的關(guān)鍵作用，是細胞代謝所不可或缺的。在哺乳動(dòng)物細胞中，一共有三種合成NAD的代謝通路，而不同細胞選擇具體通路的機制則尚沒(méi)有得到很好的闡明。
為了研究癌細胞會(huì )選擇哪一條NAD合成通路，研究團隊做了一場(chǎng)大規模的分析。他們分析了7000多個(gè)來(lái)自腫瘤的樣本，以及2600多個(gè)來(lái)自正常組織的樣本，涉及的組織類(lèi)型高達19種。然后，他們應用數學(xué)建模，并在細胞實(shí)驗和小鼠實(shí)驗中驗證假設，想要總結出特定的規律，探索癌細胞選擇NAD合成通路的秘密，從而尋找潛在的治療方案。
誰(shuí)也沒(méi)有想到，癌細胞居然在這個(gè)生死攸關(guān)的問(wèn)題上偷起了懶……
在正常細胞中，一種叫做NAPRT的酶是合成NAD的關(guān)鍵。研究人員們發(fā)現，如果一類(lèi)正常組織里，NAPRT的表達水平較高，來(lái)自這種組織的癌細胞，就會(huì )大量表達這種酶。這使得這些癌細胞幾乎完全依賴(lài)于這一條合成通路來(lái)產(chǎn)生NAD。分析表明，前列腺癌、卵巢癌、胰 腺癌、胃腸道癌癥等，都存在這一現象。
與之相反，如果某種正常組織本身的NAPRT表達量不高，來(lái)源于這類(lèi)組織的癌細胞就會(huì )依賴(lài)其他的NAD合成通路來(lái)生存。
這是什么概念呢？簡(jiǎn)單講，普通細胞能從3種NAD合成通路里選擇一種使用，而“偷懶”的癌細胞則會(huì )盯著(zhù)一條通路不放。如果給癌細胞“上戶(hù)口”，找到它們的來(lái)源，并抑制癌細胞內的這條NAD合成通路，就能殺死癌細胞。理論上說(shuō)，由于可以選擇其他通路，普通細胞受到的潛在影響會(huì )比較有限。
為了驗證這一想法，研究人員們使用了一種抑制劑，來(lái)抑制特定NAD合成通路。細胞實(shí)驗表明，它的確可以減少NAD的合成，并抑制癌細胞系的生長(cháng)。而這些抑制劑對于不采用這條通路的正常細胞，其影響幾乎可以忽略不計。
在小鼠的卵巢癌模型中，這一治療思路的可行性也同樣得到了確認。接受治療的小鼠，其腫瘤內的NAD水平出現下降，腫瘤生長(cháng)也得到了抑制。
“我們的工作在不同腫瘤類(lèi)型中，找到了腫瘤細胞特異的NAD代謝通路，并能對其進(jìn)行靶向。這為將來(lái)具有特異性、選擇性、不影響正常組織、且有巨大潛力的癌癥治療方法奠定了基礎。”本研究的通訊作者M(jìn)ischel教授點(diǎn)評道。
我們祝賀所有參與本研究的科學(xué)家能夠做出這一重要發(fā)現，也期待小鼠研究的結果能在人類(lèi)患者中得到重復，早日為患者帶來(lái)全新的治療方案！
參考資料：
[1] Sudhir Chowdhry et al., (2019), NAD metabolic dependency in cancer is shaped by gene amplification and enhancer remodeling, Nature, https://doi.org/10.1038/s41586-019-1150-2
[2] Exposing cancer's metabolic addictions, Retrieved April 24, 2019, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2019-04/uoc--ecm042219.php
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