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本周著名博主和作家Heather Armstrong發(fā)表了一本回顧自己嚴(yán)重抑郁治療歷程的新書， 名為The Valedictorian of Being Dead: The True Story of Dying Ten Times to Live大概翻譯成“十死換一生”。作者受抑郁困擾多年，但曾有一年半時(shí)間癥狀尤其嚴(yán)重、所有已知藥物均無效，令她每天處于自殺邊緣。后來她參加了一個(gè)新療法試驗(yàn)，這個(gè)試驗(yàn)用高劑量老藥異丙酚令大腦短時(shí)間（15分鐘）處于接近死亡的休克狀態(tài)。經(jīng)過10次這樣治療后她再也沒有產(chǎn)生過自殺念頭，參與這個(gè)試驗(yàn)的10位患者中有6位Hamilton分值至少改善50%，其中5位跟蹤三個(gè)月無抑郁癥狀。試驗(yàn)負(fù)責(zé)人說這個(gè)療法可能是一種新療法的開始。
藥源解析
當(dāng)然這個(gè)試驗(yàn)只是一個(gè)沒有對(duì)照的探索性試驗(yàn)，雖然作者和其它幾位患者暫時(shí)擺脫了重癥抑郁的折磨，但療效來自這個(gè)療法還是安慰劑有待進(jìn)一步研究。這個(gè)試驗(yàn)使用芬太 尼控制該療法帶來的嚴(yán)重頭疼，也可能對(duì)結(jié)果有影響。一個(gè)小插曲是盡管Armstrong說這個(gè)療法類似死亡十次，但試驗(yàn)負(fù)責(zé)人稱這個(gè)療法耐受性良好因?yàn)闆]有嚴(yán)重不良反應(yīng)。這從一個(gè)側(cè)面說明旁觀者對(duì)患者痛苦的理解有偏差，同樣很多人也低估抑郁本身的嚴(yán)重性。使用方便性不應(yīng)該成為重癥抑郁治療的障礙，因?yàn)檫@是一個(gè)致死率很高的嚴(yán)重疾病。這個(gè)所謂重啟大腦的思路并非首創(chuàng)，30年代就開始在臨床使用的電擊療法與此類似。事實(shí)上這個(gè)試驗(yàn)與同時(shí)進(jìn)行的20位電擊療法患者效果類似。
但這個(gè)試驗(yàn)確實(shí)為抑郁這樣傳統(tǒng)上算作慢性病的治療提供了一個(gè)新思路。制藥業(yè)的慣性思維認(rèn)為慢性病需要長期服用藥物、藥物要24/7調(diào)控靶點(diǎn)蛋白活性，但最近兩個(gè)上市的新機(jī)理抗抑郁藥物都與這個(gè)理解相悖。氯 胺酮制劑Spravato雖然半衰期很短（十幾分鐘）但療效持續(xù)時(shí)間很長（數(shù)周），Sage的別孕烯醇酮制劑Zulresso也是半衰期很短，雖然需要滴注60小時(shí)但藥物代謝掉很長時(shí)間后仍然有效。這些觀察更符合重啟大腦假說，Sage的CEO說以前抗抑郁藥要長期服用是因?yàn)樾Ч接?。如果能短時(shí)間有效重新設(shè)置大腦程序則不一定需要長期用藥。
這個(gè)療法使用的異丙酚是個(gè)可與阿司匹林媲美的超級(jí)簡單化合物，有趣的是這個(gè)化合物在高劑量可以與NMDA和GABA受體結(jié)合，而這兩個(gè)受體分別被認(rèn)為是Spravato和Zulresso的分子靶點(diǎn)。很少有人會(huì)想到用異丙酚這樣的簡單藥物去跟蹤這兩個(gè)顛覆性抗抑郁新藥，更科學(xué)的辦法是艾爾健NMDA受體調(diào)控劑rapastinel那樣的結(jié)構(gòu)改造和功能優(yōu)化，遺憾的是rapastinel在三個(gè)三期臨床同時(shí)失敗。異丙酚顯然是個(gè)多靶點(diǎn)藥物，難以想象這個(gè)藥物能高選擇性地與任何蛋白靶點(diǎn)結(jié)合。這樣的多靶點(diǎn)藥物很難通過理性設(shè)計(jì)得到，多數(shù)設(shè)計(jì)的多靶點(diǎn)藥物（如Tykerb、Bendamustine）都是融合兩個(gè)藥物的部分結(jié)構(gòu)得到一個(gè)較大分子量藥物。
當(dāng)然重啟大腦新藥開發(fā)操作起來并不容易。抑郁動(dòng)物模型雖然本身就不可靠，但要發(fā)現(xiàn)短時(shí)間給藥后長期影響行為的藥物就更困難。PK/PD關(guān)系也不好建立，顯然藥物離開系統(tǒng)后的療效無法與藥物濃度關(guān)聯(lián)。抑郁患者只有癥狀，沒有血液或其它生物標(biāo)記可以與癥狀關(guān)聯(lián)，也令藥物與療效關(guān)系更難以建立。較高的安慰劑效應(yīng)也令療效滯后藥物的開發(fā)更加復(fù)雜。但是不破不立、傳統(tǒng)的研發(fā)思路已經(jīng)幾乎進(jìn)入死胡同，如果這是治療抑郁的最有效路徑制藥界需要對(duì)研發(fā)策略做出適當(dāng)調(diào)整。
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