近期，發(fā)表在頂尖學(xué)術(shù)期刊《自然》上的一項新研究為腫瘤免疫療法提供了富有潛力的用藥新方案。由免疫學(xué)家、生化學(xué)家組成的聯(lián)合團隊在一類(lèi)關(guān)鍵的免疫抑制細胞上找出調控抑制活性的“命門(mén)”。多種腫瘤模型小鼠上的實(shí)驗結果顯示，靶向該調控因子的特異性抑制劑不僅可以減緩腫瘤生長(cháng)，與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合使用還能幫助消除腫瘤。
中性粒細胞是人體內數量最多的一類(lèi)白細胞，正常情況下在對抗感染時(shí)沖鋒陷陣。然而在癌癥等病理條件下，有些中性粒細胞被腫瘤“帶壞”，轉變?yōu)樗柙匆种萍毎∕DSC），包括多形核粒細胞性髓源抑制細胞（PMN-MDSC）。這種免疫抑制細胞非但不能發(fā)揮殺敵作用，還會(huì )直接抑制免疫系統的攻擊力，促進(jìn)腫瘤進(jìn)展和轉移，是造成腫瘤患者預后不理想的重要原因之一。
維斯達研究所（Wistar Institute）的免疫專(zhuān)家Dmitry Gabrilovich教授多年來(lái)專(zhuān)注于解除腫瘤的免疫抑制。他與同事們注意到，無(wú)論是從腫瘤模型小鼠還是腫瘤患者體內分離出的PMN-MDSC中，脂肪酸轉運蛋白家族（FATP）中的FATP2表達水平顯著(zhù)增高。這對免疫抑制細胞有什么影響呢？
顧名思義，脂肪酸轉運蛋白的一個(gè)重要作用是幫助脂肪分子穿過(guò)細胞膜。內布拉斯加大學(xué)林肯分校（The University of Nebraska-Lincoln）的Paul Black教授對FATP2非常熟悉。早年他在酵母中發(fā)現，FATP2可以激活脂肪酸并將其帶進(jìn)細胞內。然后，脂肪酸在細胞內經(jīng)過(guò)代謝或嵌入細胞膜。“就像細胞膜上有一扇控制脂質(zhì)進(jìn)入的閘門(mén)，你轉動(dòng)這扇閘門(mén)，就可以影響它的下游。”Black教授這么描述，“這扇門(mén)在代謝系統中發(fā)揮至關(guān)重要的作用。”
而在免疫抑制細胞PMN-MDSC中，研究人員發(fā)現，過(guò)量表達的FATP2為細胞打開(kāi)了更多的脂肪酸攝入之門(mén)，導致了細胞內脂質(zhì)的積累，包括花生四烯酸（AA）。而花生四烯酸的增多及其下游產(chǎn)物的合成對PMN-MDSC的抑制活性起到重要作用。
既然如此，如果堵住FATP2這道門(mén)，是不是可以幫助PMN-MDSC解除抑制？當把腫瘤細胞注射進(jìn)敲除了FATP2基因的小鼠體內，研究人員發(fā)現腫瘤細胞的生長(cháng)速度明顯慢于野生型小鼠，這一結果提示研究人員，調控FATP2或許可以達到抑制腫瘤生長(cháng)的效果。
那么，有沒(méi)有特異性靶向FATP2的抑制劑呢？還真有！
本次研究的合作者之一、生物化學(xué)教授Concetta DiRusso過(guò)去篩選過(guò)10萬(wàn)種針對FATP2的候選化合物，并發(fā)現了一種有效抑制FATP2的化合物lipofermata，可以消除培養組織中的脂肪堆積，并在小鼠體內顯著(zhù)減少脂肪吸收。
這次，研究人員試著(zhù)將lipofermata注射到腫瘤小鼠體內。幾周以后，他們欣喜地發(fā)現，這種小分子抑制劑可以起到顯著(zhù)減緩腫瘤生長(cháng)的作用，并且這一效果在淋巴瘤、肺癌、結腸癌和胰 腺癌四種不同的腫瘤模型小鼠中都得到了重復。“獨特之處，也是令人興奮之處在于，這種方法不只是針對某一種癌癥，”DiRusso教授說(shuō)：“能靶向不同癌癥中普遍存在的某些細胞是特別令人期待的。”
更值得注意的是，科學(xué)家們進(jìn)一步嘗試了提高療效的辦法：聯(lián)合用藥。當把小分子抑制劑lipofermata與免疫檢查點(diǎn)抑制劑抗CTLA-4抗體結合起來(lái)使用，在80%的肺癌模型小鼠中達到了抑制腫瘤生長(cháng)的效果。
綜合這些結果，我們期待科學(xué)家們在免疫抑制細胞上找到的這扇門(mén)，或許可以為癌癥免疫療法打開(kāi)新的通道，為多種惡性腫瘤的治療提供富有潛力的聯(lián)合用藥方案，造福更多患者。
參考資料
[1] Filippo Veglia et al., (2019), Fatty acid transport protein 2 reprograms neutrophils in cancer. Nature. Doi: 10.1038/s41586-019-1118-2
[2] Researchers pinpoint tumor-related protein, slow progression of cancers. Retrieved Apr. 23, 2019, from https://news.unl.edu/newsrooms/today/article/researchers-pinpoint-tumor-related-protein-slow-progression-of-cancers/
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