為什么要做存放時(shí)間考察？
GMP要求所使用的原料、中間體粉末或顆粒、待包裝成品以及最終的成品均是在恰當的存儲條件下儲存的，因此，所選的存儲條件應能確保原料、中間體或待包裝樣品的安全性（如有關(guān)物質(zhì)、微生物）、有效期（如含量），同時(shí)要保證這些非最終的產(chǎn)品在后續生產(chǎn)工序中能順利、穩定的進(jìn)行下去，不影響后續生產(chǎn)工藝（這里是指已經(jīng)過(guò)驗證的、既定的生產(chǎn)工藝）。因此，若是非連續性生產(chǎn)的樣品，在生產(chǎn)之后與進(jìn)行下一步生產(chǎn)前的這個(gè)過(guò)渡期，應確保存放時(shí)間是有效的，不會(huì )產(chǎn)生任何對質(zhì)量和工藝有影響的副作用。而這個(gè)時(shí)間的確定是需要數據來(lái)支持的，以支持我們的樣品存儲于這個(gè)時(shí)間內不會(huì )對整個(gè)生產(chǎn)周期有影響。
什么時(shí)候建立存放時(shí)間考察？
存放周期（或時(shí)間）的考察研究應在產(chǎn)品上市前就確定下來(lái)。它的研究過(guò)程可以在研發(fā)過(guò)程中的中試規模或放大過(guò)程中進(jìn)行，并在商業(yè)化規模的工藝驗證中進(jìn)行驗證確認，也可以考慮從生產(chǎn)過(guò)程中的偏差調查中收集更多信息。此外，涉及工藝、設備、存貯條件、起始物料和包材發(fā)生變更的風(fēng)險評估，也應包括是否需要對存放周期進(jìn)行研究。
我們可以借用一個(gè)完整的工藝流程圖來(lái)對整個(gè)生產(chǎn)過(guò)程進(jìn)行回顧審核，然后將生產(chǎn)工藝的關(guān)鍵工序根據是否需要特殊存貯和加工過(guò)程時(shí)間，以及環(huán)境和存貯條件是否存在潛在影響進(jìn)行劃分。一般而言，物料在生產(chǎn)周期中都會(huì )進(jìn)行停頓，接下來(lái)以常見(jiàn)的口服固體片劑為例，如圖所示：
圖：常見(jiàn)口服固體片劑的生產(chǎn)工藝圖及取樣點(diǎn)考慮
上圖口服片劑的生產(chǎn)工序，包括配料、（原輔料）過(guò)篩、預混合、制粒、干燥、加潤滑劑后的總混合、壓片、包衣，至最后的成品包裝。對于這個(gè)含有包衣的片劑生產(chǎn)，圖2中標黃的部分可以考慮進(jìn)行存放周期考察，考察項目如下：
用于制粒的粘合劑：可考慮檢測項目包括微生物、外觀(guān)、粘度；
干燥后的干顆粒：可考慮檢測項目包括性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、LOD、水份含量、PSD、堆密度、振實(shí)密度、休止角；
加入潤滑劑后的混顆粒：可考慮檢測項目包括微生物檢測、LOD、BU、PSD、堆密度、振實(shí)密度；
壓片后的素片：可考慮檢測項目包括性狀、硬度、片厚、脆碎度、崩解時(shí)限、溶出度/溶出曲線(xiàn)、含量、有關(guān)物質(zhì)、劑量均勻度、微生物；
用于包衣的包衣液或包衣混懸液：可考慮檢測項目包括物理性狀、比重、粘度、沉積物、pH值、微生物；
包衣后的包衣片（未包裝）：可考慮檢測項目包括性狀、硬度、片厚、脆碎度、崩解時(shí)限、溶出度/溶出曲線(xiàn)、含量、有關(guān)物質(zhì)、水分含量、微生物；
可參考的檢測項目及考察存放周期取樣點(diǎn)可參見(jiàn)下圖：
圖：口服固體片劑可參考的檢測項目及考察存放周期取樣點(diǎn)
待需要考察的檢測項目確定后，其可接受標準一般嚴于注冊標準，以保證物料更好地受控。對于某些樣品或產(chǎn)品，必要的時(shí)候也應將微生物考察項列入其中。上圖中列出的考察點(diǎn)、考察時(shí)間及檢測項目并非強制性的內容，僅供參考使用。
案例一：包衣液的hold-time study：
緩釋微丸在進(jìn)行緩釋層包衣時(shí)，因包衣周期較長(cháng)，且包衣過(guò)程中包衣液需持續攪拌，因此包衣液的粘度對產(chǎn)品的最終釋放度起著(zhù)非常重大的作用，為此，對包衣液的持續攪動(dòng)做了一個(gè)hold-time study的考察，考察結果見(jiàn)下圖：
圖：包衣液hold-time考察
包衣液在配制好即0h時(shí)，粘度（25℃）為58mPa?s，此后在3h、6h、24h以及終點(diǎn)48h分別取樣檢測包衣液的粘度，從圖4的檢測數據可以看出，包衣液在持續攪拌48h的過(guò)程中，包衣液的粘度基本維持在55-58 mPa?s范圍，也就是說(shuō)在持續攪拌的48h內粘度未發(fā)生變化。這組數據即可用于生產(chǎn)工藝的可行性支持。
案例二：總混顆粒的hold-time study：
總混顆粒在總混完后，有時(shí)因車(chē)間排產(chǎn)情況，不會(huì )立即進(jìn)行壓片或填膠囊，企業(yè)可根據自身的生產(chǎn)經(jīng)驗及車(chē)間排產(chǎn)經(jīng)驗，對顆粒進(jìn)行存放周期驗證。如在某車(chē)間里，顆粒一般在混合完7天內能確保進(jìn)行壓片（或有相關(guān)的內部文件強制要求），那么可對顆粒存放7天或9天做一個(gè)存放周期的驗證，以確定總混物料在車(chē)間正常條件下存放7天或9天后仍可進(jìn)行后續工序的完成。
考察方法：取驗證批的一部分物料，把物料置于車(chē)間存放一定的周期；
考察項目：顆粒的形狀、水分、含量、有關(guān)物質(zhì)；
取樣位置：顆粒表面下X厘米（有代表性的位置）；
接受標準：顆粒無(wú)結塊，水分符合要求，含量、有關(guān)物質(zhì)符合要求
同樣的，對于壓片完后的素片，若后續需包衣，但又不立即包裝，也可根據車(chē)間實(shí)際的生產(chǎn)經(jīng)驗進(jìn)行相應存放周期考察，以確定素片在車(chē)間正常條件的存放周期內仍可繼續用于后續工藝。考察項目可包括素片的外觀(guān)、水分、脆碎度、含量、有關(guān)物質(zhì)、崩解、溶出等，可接受標準為上述考察項均應符合要求。
存放時(shí)間考察其它注意點(diǎn)
一般而言，可使用一個(gè)批次或多個(gè)批次的原料、中間體、待包裝樣品來(lái)確定他們的可存放時(shí)間。樣品存貯的環(huán)境條件應與暫存區域或生產(chǎn)工序的條件相同，如素片在考察時(shí)可放在車(chē)間中間站中考察。進(jìn)行存放時(shí)間考察的包裝材料應與實(shí)際生產(chǎn)中所用的包裝相同，例如，素片在進(jìn)行下一步工序前是放置于雙層聚乙烯袋中，那么考察時(shí)，素片應是放在雙層聚乙烯袋中進(jìn)行研究的，而不是放在瓶子或其它容器中。
保存時(shí)間的研究應基于其在生產(chǎn)中使用的原裝或模擬容器中物料的研究制訂，然后建立并遵守取樣計劃，以在不同時(shí)間間隔取樣檢測。考察樣品在檢測時(shí)間點(diǎn)時(shí)所測的數據應與起始數據（0天數據）進(jìn)行對比，通過(guò)最終結果的分析來(lái)預測樣品可接受的存放周期。
后記
本文所述的內容主要是針對非無(wú)菌固體制劑的設計策略，而其中有些原理也可以應用在其它劑型（如液體制劑、乳劑、軟膏劑等）。另外，本文所述的存放周期考察內容，不適用于清潔驗證中的存放周期考察問(wèn)題（如已清潔設備的存放周期考察），也不適用于原料藥和生物制劑生產(chǎn)過(guò)程中的存放周期考察。此外，本文所述hold-time考察也只是起一個(gè)引導性的作用，并非具體流程。而且最長(cháng)保存時(shí)間的最終選擇應有相應的數據來(lái)支持，而不是靠其它的經(jīng)驗。
主要參考資料：
1.WHO 第992號技術(shù)報告 附錄4：保存時(shí)間研究通用指南
2.口服固體制劑GMP實(shí)施指南
3.QbD MR案例
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