SGLT2金礦越挖越大坎格列凈顯示慢性腎病療效

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來(lái)源：美中藥源

2019-04-17

15日，NEJM發(fā)表了強生SGLT2抑制劑坎格列凈在一個(gè)慢性腎病（CKD）的三期臨床試驗結果。這個(gè)叫做CREDENCE的臨床試驗招募4400位患有CKD（GFR 30-90毫升/分鐘/1.73平米體表面）的糖尿病患者，在腎素-血管緊張素抑制劑背景上分別使用坎格列凈和安慰劑。

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15日，NEJM發(fā)表了強生SGLT2抑制劑坎格列凈在一個(gè)慢性腎病（CKD）的三期臨床試驗結果。這個(gè)叫做CREDENCE的臨床試驗招募4400位患有CKD（GFR 30-90毫升/分鐘/1.73平米體表面）的糖尿病患者，在腎素-血管緊張素抑制劑背景上分別使用坎格列凈和安慰劑。平均跟蹤2.62年坎格列凈比安慰劑降低30%由晚期腎病（ESKD）、腎功能、腎/心臟死亡組成的復合終點(diǎn)、達到試驗一級終點(diǎn)，其中ESKD風(fēng)險降低32%。二級終點(diǎn)收益包括心血管死亡/住院風(fēng)險下降20%，心衰住院風(fēng)險下降39%。兩組截肢風(fēng)險類(lèi)似。

藥源解析

CKD是個(gè)可能比NASH還要大的市場(chǎng)，據估計10%人口有不同程度CKD。全球每年有500-1000萬(wàn)患者死于腎衰竭，僅美國就有50萬(wàn)患者需要腎透析。但腎一向不如肝、腦、心臟等關(guān)鍵器官受到制藥界重視，目前沒(méi)有針對CKD的藥物，主要控制手段是降糖、降壓藥物。但這個(gè)試驗中HbA1c降低并不多、只有0.25%，所以收益不太可能來(lái)自降糖。坎格列凈組血壓、體重也低于對照，但這些變化也不顯著(zhù)。腎病與心臟和骨骼關(guān)系密切，現在發(fā)現腎功能與腸胃、肺功能也偶聯(lián)在一起。當然嚴格講人體是所有器官的綜合體，都相互關(guān)聯(lián)。事實(shí)上現在有假說(shuō)認為SGLT2抑制劑的腎收益可能來(lái)自對能量代謝和炎癥反應的改善，也有證據顯示腎微環(huán)境的改進(jìn)、如腎小球內壓的降低也可能是療效來(lái)源之一。

SGLT2可能是調的靶點(diǎn)之一、算是靶點(diǎn)中的掃地僧。SGLT抑制劑最早作為糖尿病藥物開(kāi)發(fā)，后來(lái)三個(gè)SGLT2抑制劑在大型心血管安全性試驗中顯示能降低CV風(fēng)險、主要是心衰風(fēng)險，說(shuō)明這很可能是個(gè)家族療效。至少恩格列凈已經(jīng)開(kāi)始了心衰的三期臨床、這也是個(gè)新藥少見(jiàn)的大適應癥，如果成功可能上市成為一類(lèi)新型心衰藥物。今天這個(gè)試驗表明SGLT2抑制劑可能在CKD治療中有一席之地，每22個(gè)患者用藥2.5年可以避免一例一級終點(diǎn)事件、這是非常顯著(zhù)的療效。雖然現在還不清楚SGLT2到底為何有如此強大勢力，但這個(gè)當年降糖都不太被看好的機理似乎確實(shí)和肥胖一樣可能是慢性病的一個(gè)總開(kāi)關(guān)。

臨床觀(guān)察曾是早期藥物發(fā)現的重要途經(jīng)，但現在已經(jīng)不是主流模式。雖然氯胺酮、氟苯丙胺這樣的發(fā)現時(shí)有發(fā)生，但SGLT2抑制劑這樣在心衰、CKD等超大適應癥的意外療效并不常見(jiàn)，這可能是近20年最重要的臨床發(fā)現之一。這在一定程度上要歸功于2007年Steve Nissen對羅格列酮心血管風(fēng)險的薈萃分析，直接導致FDA對糖尿病、減肥藥心血管安全性要求的新政。正是這個(gè)要求發(fā)現了SGLT2抑制劑的心血管收益，亞組分析顯示有腎功能收益，所以才有了在更高危CKD患者的CREDENCE試驗。這個(gè)試驗篩選了一萬(wàn)多患者，歷時(shí)5年、如果沒(méi)有安全性試驗的臨床信號僅憑機理很少有人敢做這樣昂貴的大試驗。這個(gè)事情也反映了現在新藥發(fā)現還是個(gè)靠天吃飯的行當。如果以后有人問(wèn)你如何找到一個(gè)全新機理CKD藥物，你可以故作深沉地說(shuō)恐怕你要首先要上市一類(lèi)有CV風(fēng)險的糖尿病藥物（i.e., PPAR激動(dòng)劑）。

雖然現在來(lái)自臨床偶然發(fā)現的藥物不常見(jiàn)了，但現在的技術(shù)可比以前進(jìn)步多了、可以更有效地搞清作用機制。化學(xué)生物學(xué)和基因組學(xué)的發(fā)展可以快速找到哪個(gè)靶點(diǎn)、哪條通路是療效來(lái)源。這個(gè)通路上的其它調控節點(diǎn)則可能作為心衰、CKD這樣20年才有一個(gè)新藥上市大病種的新靶點(diǎn)。這個(gè)從bench到bedside再回到bench的模式比從動(dòng)物基因敲除靶點(diǎn)開(kāi)始的主流模式更有效，希望這個(gè)發(fā)現能為慢性病患者提供更新藥物。

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