2018年底，Celgene低調(diào)中止了CD47單抗CC-90002用于治療急性髓性白血?。ˋML）和高風(fēng)險骨髓增生異常綜合征（MDS）的單藥臨床試驗。在CC-90002試驗中止的當(dāng)天，CD47領(lǐng)域其他公司，如Trillium、Forty Seven、Surface Oncology的股價均下跌。但是經(jīng)過短暫的股價震蕩后，擁有First-in-class CD47單抗新藥5F9的Forty Seven公司的市值又迅速恢復(fù)并且維持在5億美元左右。

       2019年3月25日，另一家專注于CD47抗體新藥研究的美國生物科技公司Arch Oncology宣布完成5000萬美元的B輪融資，用于推動其CD47抗體新藥AO-176的單藥I期臨床試驗。值得注意的是，此輪投資方除了幾家業(yè)內(nèi)知名的生物醫(yī)藥專業(yè)投資基金外，還吸引了擁有較強生物藥研發(fā)背景的羅氏風(fēng)投入場。

       雖然Celgene從Inhibrx引進的anti-CD47在I期臨床折戟，但從自2017年至今多家制藥巨頭仍爭相先后布局CD47相關(guān)項目可見，CD47/SIRPα作為自PD-1/PD-L1之后研究進展最為迅速的腫瘤免疫檢查點，在臨床應(yīng)用上仍有巨大的吸引力。

       CD47靶點的生物學(xué)機制較為復(fù)雜，但CD47成為腫瘤免疫治療靶點在理論基礎(chǔ)上還是比較清晰的。CD47在許多癌癥細胞都高表達，阻斷它的信號通路近年成為靶點治療的亮點。由于腫瘤細胞上高表達的CD47與巨噬細胞表面受體SIRPɑ結(jié)合，傳遞出“別吃我”信號，抵消腫瘤細胞上的“吃我”信號，從而屏蔽巨噬細胞的吞噬功能。所以如果利用單抗等來阻斷CD47/SIRPα信號通路，就可以恢復(fù)巨噬細胞對腫瘤細胞的吞噬。

       圖片來源：NEJM

       CD47作為新一代腫瘤免疫治療的靶點可以引起先天性和適應(yīng)性免疫應(yīng)答的作用機制，這已經(jīng)反復(fù)在臨床試驗上得到證實，在單藥試驗中對血液和實體腫瘤抑制有顯著的活性。例如，在皮膚T細胞淋巴瘤患者身上使用Trillium 公司的TTI-621單藥會增強巨噬細胞對腫瘤的吞噬作用，同時也有加強T細胞對癌癥細胞攻擊的趨勢。CD47單抗5F9也在Forty Seven公司的實體瘤一期試驗中表現(xiàn)出單藥活性。

       值得關(guān)注的安全性問題

       Forty Seven、Celgene(Inhibrx)、Surface Oncology等公司作為CD47靶點相關(guān)抗體藥物研發(fā)的先驅(qū)，也在臨床研究中發(fā)現(xiàn)并報道了一系列安全性問題，使得CD47靶點的安全性問題廣受關(guān)注。

       CD47參與維持體內(nèi)紅細胞的平衡。在衰老紅細胞表面，由于細胞表面鈣網(wǎng)蛋白（calreticulin）等“吃我”信號的提升，最終“吃我”信號超過CD47“別吃我”信號，促進巨噬細胞對衰老紅細胞的吞噬。CD47主導(dǎo)紅細胞在體內(nèi)的清除和平衡。這就意味著，CD47治療藥物殺傷腫瘤細胞的同時，可能會誤傷紅細胞，導(dǎo)致出現(xiàn)貧血。

       第一代CD47單抗，如Celgene的CC-90002和Surface Oncology公司的SFR231等都試圖通過選擇體外紅細胞凝集反應(yīng)活性低的抗體來解決這個問題。但在實際臨床試驗中，貧血和藥代動力學(xué)下沉效應(yīng)（PK sink effect）還是沒有解決，可見紅細胞凝集反應(yīng)不是造成貧血的主要原因。

       上面討論的這些情況在創(chuàng)新藥的開發(fā)過程中非常常見。很多和靶點有關(guān)的療效和安全性問題也都是需要經(jīng)過第一代藥物分子的試錯和經(jīng)驗沉淀后（也就是說為整個行業(yè)交學(xué)費）用第二代分子才解決的，CD47可能也不例外。

       降低CD47藥物對紅細胞的結(jié)合能力有多個策略，其中最有效的一種就是設(shè)計篩選出減少或者消除血紅細胞結(jié)合力的CD47抗體，Arch Oncology公司的產(chǎn)品AO-176就是這樣一個抗體。根據(jù)公司披露的信息來看，該單抗可以選擇性地結(jié)合腫瘤細胞而不結(jié)合血紅細胞。盡管具體的試驗數(shù)據(jù)沒有披露，但是AO-176單藥的成藥性應(yīng)該會是羅氏風(fēng)險投資做盡職調(diào)查時考慮的主要內(nèi)容之一。如果專利搜尋可以發(fā)現(xiàn)另外兩個選擇性結(jié)合腫瘤細胞而基本不結(jié)合血紅細胞的單抗來自Phanes Therapeutics。兩個沒有相關(guān)性的公司得出同樣結(jié)果，說明降低CD47藥物對紅細胞結(jié)合策略是可行的。

       理論上講，紅細胞表面的CD47和腫瘤細胞表面的CD47可能有不同的構(gòu)象，或結(jié)合不同細胞內(nèi)和細胞表面蛋白。另外，相對于球形的腫瘤細胞，兩面中央凹圓餅狀的血紅細胞的膜表面拓撲構(gòu)象和膜流動性不一樣。如果設(shè)計得當(dāng)，CD47抗體可能會因為紅細胞特殊的膜結(jié)構(gòu)而無法和其表面的CD47結(jié)合。

       眾多在研公司也將安全性問題納入到分子設(shè)計研究中，這些公司在前人的基礎(chǔ)上開發(fā)第二代CD47抗體，并且已有較大的進展。可以預(yù)見，下一代不結(jié)合或者少結(jié)合紅細胞的CD47單抗將在保留該類新藥在臨床試驗中表現(xiàn)出的藥效的前提下，消除或降低貧血等副作用，為癌癥患者提供更多的治療手段。

       CD47雙抗的想象空間

       CD47單抗獨一無二的潛力在于它能克服癌細胞對先天免疫系統(tǒng)巨噬細胞抑制，開辟腫瘤免疫治療的全新途徑。近期Trillium公司做的一個腫瘤特定位點注射的臨床試驗表明，CD47的阻斷可能引起免疫系統(tǒng)對腫瘤細胞特異抗原的識別，從而加強T細胞對癌癥細胞的攻擊。如果這個結(jié)果在下一步更大的臨床試驗中被證實，CD47單抗和PD-1或PD-L1單抗聯(lián)用會大大提高它們單藥的效率。

       同樣，CD47單抗如果和一些有選擇性的腫瘤免疫治療靶點做成雙抗，也可能給腫瘤治療帶來意外的驚喜。而剛剛閉幕的AACR 2019也宣示了CD47靶點的研發(fā)方向。這個全球抗癌藥物研發(fā)的盛會上展示了3個有關(guān)CD47靶點的壁報。其中兩個是不結(jié)合或少結(jié)合紅細胞的二代單抗品種，一個是雙抗品種。單抗有ArchOncology的OA-176[11]和GeneScience的GenSci-059，雙抗是Novimmune的anti-CD47 / Methothelin。

       總而言之，第二代CD47抗體無論作為單藥還是聯(lián)合用藥，甚至雙抗，都有超過PD-1和PD-L1單抗的潛力。好事多磨，我們期待這一天盡快到來。

       參考資料

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