在Select Science雜志對Tessa Therapeutics首席科學(xué)官John Connolly博士的獨家采訪(fǎng)中，Connolly博士介紹了VST（病毒特異性T細胞）如何為廣泛的侵襲性腫瘤提供新的希望。Connolly博士揭示了一種新的基于細胞的癌癥治療方法以及如何規避?chē)乐氐拿庖咧委煾弊饔貌⒂行п槍η忠u性實(shí)體腫瘤。
免疫療法具有強大和持久的抗癌反應因此具有巨大的發(fā)展潛力。與化療不同，現代免疫療法如檢查點(diǎn)抑制劑已顯示出對其他無(wú)法治療的肺癌、腎癌、惡性黑素瘤和其他晚期癌癥的抗腫瘤功效。然而，盡管免疫療法展現出巨大的前景，但其功效也僅在一部分患者中實(shí)現。
現在，一種新穎的免疫治療方法 ，選擇性擴增和輸注病毒特異性T細胞（VSTs）顯示出對侵襲性腫瘤同樣強大的治療潛力，同時(shí)不會(huì )受到常規T細胞的一些常見(jiàn)副作用的困擾，如細胞因子風(fēng)暴。這種常常致命的副作用的特征是免疫細胞及其活化化合物的過(guò)量產(chǎn)生，可能導致呼吸窘迫和多器官衰竭。
免疫治療有望成為腫瘤治療的有效手段
在整個(gè)20世紀，化療和放射治療是癌癥患者的主要治療方案，旨在消融體內增殖細胞，在血液系統惡性腫瘤和一些實(shí)體腫瘤中使用聯(lián)合治療取得了一定程度上的成功。
直到20世紀90年代，個(gè)性化治療的時(shí)代才開(kāi)始。隨著(zhù)格列衛(Gleevec)等靶向治療藥物進(jìn)入市場(chǎng)，現代基因組技術(shù)為更有效、更合理的藥物設計打開(kāi)了大門(mén)。因此，腫瘤學(xué)家的“工具箱”里，存在著(zhù)數百種分子靶向化合物。
然而，正如Connolly博士所解釋的那樣，這種疾病的異質(zhì)性意味著(zhù)目前沒(méi)有治療的標準，這就是為什么利用免疫系統的動(dòng)態(tài)特性來(lái)治療癌癥是一個(gè)令人興奮的概念。
“雖然小分子藥物在一些病人身上效果非常好，但大多數人根本沒(méi)有反應。抗CTLA4和抗PD1免疫療法的發(fā)展是革命性的，能夠在不同來(lái)源的原發(fā)性腫瘤患者中產(chǎn)生良好的效果。”
免疫細胞起源于骨髓，通過(guò)分裂成人體干細胞不斷得到補充。幾十年來(lái)，我們一直在削弱最有效的抗癌工具——免疫系統。
免疫系統在免疫監視和消除腫瘤中起重要作用
Connolly博士向我們講述了實(shí)現這一目標的過(guò)程:“最初，人們沒(méi)有認識到免疫系統的監視作用。但現在我們認識到免疫系統還參與破壞代謝異常和基因突變的細胞。當用免疫抑制藥物治療移植患者時(shí)，這一點(diǎn)變得很明顯。這些個(gè)體的癌癥發(fā)生率較高，說(shuō)明免疫系統在腫瘤的免疫監測和消除中發(fā)揮著(zhù)重要作用。一類(lèi)被稱(chēng)為檢查點(diǎn)抑制劑的藥物利用這些監測機制來(lái)消除腫瘤，這種革命性的治療方法在晚期腫瘤中顯示出驚人的效果。”
然而，只有一小部分患者對檢查點(diǎn)抑制劑有反應。一種名為CAR-T的新療法出現了，它利用患者自身的細胞，對其進(jìn)行修飾，并將其靶向腫瘤。2017年，CAR-T被正式批準用于所有兒童和成人。
“我們現在處于一個(gè)非常激動(dòng)人心的階段，即改進(jìn)和合理化我們的免疫療法設計。在這個(gè)研究領(lǐng)域，這是一個(gè)非常激動(dòng)人心的時(shí)刻。”Connolly博士說(shuō)。
Tessa的病毒特異性T細胞技術(shù)：**最小和抗腫瘤能力的證據
現在世界各地正在試驗多種類(lèi)型的細胞療法，其中CAR-T是最先批準用于商業(yè)用途的細胞療法之一。其他免疫療法包括過(guò)繼細胞轉移、溶瘤病毒和治療癌癥的**。
Connolly在解釋Tessa療法的適用范圍時(shí)補充道:“Tessa采用了一種全新的細胞療法治療實(shí)體腫瘤。CAR-T療法包括從患者身上分離出的所有T細胞的隨機擴增，抗炎化合物的混合釋放最有可能誘發(fā)細胞因子釋放綜合征，也就是所謂的“細胞因子風(fēng)暴”。
“然而，通過(guò)Tessa與我們的學(xué)術(shù)合作者共同開(kāi)展的研究工作，了解到病毒特異性T細胞（VSTs）對癌癥細胞的殺傷能力最強。它們具有識別和殺死受感染細胞的能力，同時(shí)激活我們身體其他部分的免疫系統以達到協(xié)調的反應。之前的VST臨床試驗證明了VST的長(cháng)期、有效的抗腫瘤活性，而不會(huì )引起嚴重的細胞**。”
病毒特異性T細胞（VSTs）具有識別和殺死受感染細胞的能力，同時(shí)激活我們身體免疫系統的其他部分來(lái)協(xié)調反應。
“此外，VST的這些獨特特性使其成為同種異體治療的理想候選者。T細胞的病毒特異性意味著(zhù)移植物抗宿主病（GvHD）的風(fēng)險低。我們相信VST與CAR靶向技術(shù)的組合，或結合溶瘤病毒的細胞裂解能力，有可能進(jìn)一步提高我們平臺的效力。”
Tessa在其臨床和臨床前自體移植項目中有幾個(gè)令人興奮的候選產(chǎn)品，其針對廣泛的實(shí)體腫瘤，包括鼻咽癌、宮頸癌、肺癌、乳腺癌、膀胱癌以及頭頸癌。Tessa在臨床開(kāi)發(fā)方面最先進(jìn)的VST療法是目前正在進(jìn)行的一項針對鼻咽癌的多中心3期試驗，招募了5個(gè)國家的330名患者。此外，該公司正在利用其平臺開(kāi)發(fā)同種異體療法，以解決Epstein-Barrvirus(EBV)相關(guān)的淋巴瘤。
通過(guò)新型多CAR VST方法治療侵襲性腦腫瘤
該公司已開(kāi)始與美國領(lǐng)先的兒科醫院圣猶達兒童研究醫院(StJudeChildren'sResearchhospital)合作，探索另一種新的候選產(chǎn)品，即針對兒童膠質(zhì)瘤的多CARVST方法。膠質(zhì)瘤是一種侵襲性的兒童腦癌，目前治療選擇很少。
多CARVST方法靶向兒童膠質(zhì)瘤中表達的多種腫瘤抗原，這將有助于通過(guò)抗原丟失(一種常見(jiàn)的腫瘤免疫逃逸策略)來(lái)解決耐藥性問(wèn)題。該療法目前正處于臨床前開(kāi)發(fā)階段，如果成功，可以應用于其他傳統療法無(wú)法治愈的兒童癌癥。
VST與其他免疫腫瘤藥物聯(lián)合使用
有大量證據表明VST細胞療法可以在體內復制抗病毒反應以消除腫瘤細胞，Tessa正在免疫療法領(lǐng)域掀起波瀾。Connolly博士認為，其技術(shù)可以真正改變先進(jìn)的腫瘤預后和許多人的生活。
目前，該公司仍在嘗試一些創(chuàng )新性的體外試驗來(lái)改進(jìn)其抗原組合。由于這些腫瘤對治療具有高度適應性，因此有必要采用多重抗原方法。Connolly解釋了由ACEABiosciences提供的xCELLigence?實(shí)時(shí)細胞分析技術(shù)如何使他的團隊能夠同時(shí)破譯多種抗原的殺傷效果。
“該技術(shù)可以使用多種治療組合分析對細胞的大約100種不同的修飾。我們可以用非常少的細胞以無(wú)標簽的方式完成所有這些工作。與我們的研究特別相關(guān)的是之后收集和分析上清液的能力。我們希望了解我們的VST如何調解下游免疫事件，這使我們能夠做到這一點(diǎn)。”
展望未來(lái)，Connolly博士希望將VST技術(shù)（激活適應性抗病毒反應）與其他能夠刺激機體先天免疫反應的合理組合結合起來(lái)。
這項計劃已經(jīng)在Tessa快速發(fā)展的管線(xiàn)中，正在進(jìn)行的第1階段試驗，評估裝甲HPVST與另一種抗PD-1抗體的安全性和劑量選擇。
Tessa還在臨床前開(kāi)發(fā)了一種首次將細胞治療、溶瘤病毒和檢查點(diǎn)抑制劑整合到一種治療方法上的聯(lián)合方法——人類(lèi)表皮生長(cháng)因子受體2(HER2)-carVSTs+溶瘤病毒和helper依賴(lài)的腺病毒(以HER2陽(yáng)性實(shí)體腫瘤為靶點(diǎn))。泰莎目前正與貝勒醫學(xué)院(BaylorCollegeofMedicine)合作開(kāi)展一期臨床試驗。
“腫瘤免疫療法領(lǐng)域將在未來(lái)幾年看到聯(lián)合細胞療法的真正進(jìn)展。Tessa非常高興能夠追求這一新領(lǐng)域，努力尋找能夠更有效治療患者的先進(jìn)下一代治療方法，”Connolly博士表示。
參考來(lái)源：
https://www.selectscience.net/editorial-articles/next-generation-immunotherapy-combining-virus-specific-t-cells-with-other-immuno-oncology-technologies-to-treat-solid-tumors/?artID=48804
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