美國醫藥企業(yè)強生（JNJ）旗下楊森制藥近日在澳大利亞墨爾本舉行的國際腎 臟病學(xué)會(huì )（ISN）2019年世界腎 臟病大會(huì )（WCN）年會(huì )上公布了評估降糖藥Invokana（怡可安，通用名：canagliflozin，卡格列凈）腎 臟預后的里程碑III期臨床研究CREDENCE的詳細數據。結果顯示，在伴有慢性腎 臟病（CKD）的2型糖尿病（T2D）患者中，當聯(lián)合標準護理時(shí)，與安慰劑相比，Invokana顯著(zhù)降低了主要腎 臟復合終點(diǎn)和次要心血管終點(diǎn)風(fēng)險。重要的是，研究顯示截肢和骨折沒(méi)有失衡。此外，在這項對高危患者的研究中沒(méi)有發(fā)現新的安全問(wèn)題。
根據該項研究，Invokana是近20年來(lái)第一種也是唯一一種在這類(lèi)高危患者群體中能夠顯著(zhù)降低腎衰竭、透析或腎移植風(fēng)險、腎 臟或心血管（CV）死亡風(fēng)險的糖尿病藥物。
CREDENCE（NCT02065791）是在接受標準護理背景療法治療的伴有CKD的T2D患者中開(kāi)展的首個(gè)精心設計的腎 臟預后研究，其中標準護理包括血管緊張素轉化酶（ACE）抑制劑和血管緊張素II受體阻斷劑（ARBS）。該項隨機、雙盲、安慰劑對照、平行組、多中心臨床研究，入組了4400例伴有CKD的T2D患者，評估了Invokana相對于安慰劑預防臨床上重要的腎 臟和CV預后的療效和安全性。這些患者估計的腎小球濾過(guò)率（eGFR）≥30且＜90mL/分鐘/1.73平米、存在白蛋白尿（300mg/g＜尿白蛋白：肌酐比值≤5000mg/g），所有患者在隨機分組之前必須接受ACE抑制劑或ARB標簽或耐受劑量治療4周以上。
2018年7月，獨立數據監測委員會(huì )（IDMC）在進(jìn)行預先指定的中期分析中對所得數據進(jìn)行了審查，數據顯示，與安慰劑+標準護理相比，Invokana+標準護理在主要復合終點(diǎn)方面已達到了預先指定的療效標準，該主要復合終點(diǎn)包括：進(jìn)展至終末期腎病（ESKD，透析或腎移植時(shí)間）、血清肌酐增加一倍（ESKD的關(guān)鍵預測因子）、腎 臟或CV死亡。根據IDMC的建議，強生做出了提前終止研究的決定。
此次會(huì )議上公布的詳細結果顯示：與安慰劑+標準護理相比，Invokana+標準護理將主要復合終點(diǎn)的風(fēng)險顯著(zhù)降低了30%（HR:0.70；95%CI：0.59-0.82；p＜0.0001）。這些發(fā)現在主要復合終點(diǎn)的各個(gè)組成部分以及所有15個(gè)預先指定的患者亞組中均表現一致。其中，Invokana將ESKD風(fēng)險降低了32%（HR:0.68；95%CI:0.54-0.86；p=0.0015）。
此外，Invokana也將主要不良心血管事件（MACE）次要終點(diǎn)（由非致命性心肌梗死、非致命性卒中和心血管死亡組成）的風(fēng)險降低了20%（HR:0.80；95%CI:0.67-0.95；p=0.0121）、將心血管死亡和心力衰竭住院復合終點(diǎn)的風(fēng)險降低了31%（HR:0.69；95%CI:0.57-0.83；p=00001）、將心力衰竭住院的風(fēng)險降低了39%（HR:0.61；95%CI:0.47-0.80；p=0.0003）。
與安慰劑相比，接受Invokana治療的患者不良事件和嚴重不良事件的發(fā)生率在數值上較低。截肢（HR:1.11；95%CI:0.79-1.56）或判定的骨折（HR:0.98；95%CI:0.70-1.37）的發(fā)生率沒(méi)有觀(guān)察到差異。
CREDENCE研究指導委員會(huì )聯(lián)合主席、澳大利亞新南威爾士大學(xué)醫學(xué)教授Vlado Perkovic表示，“Invokana是近二十年來(lái)醫學(xué)上的首個(gè)突破性進(jìn)展，顯示在伴有腎衰竭高風(fēng)險的T2D患者中能顯著(zhù)延緩CKD進(jìn)展。CREDENCE研究的這些令人印象深刻的結果對預防腎衰竭和改善數百萬(wàn)同時(shí)患有CKD和T2D患者的健康具有重要的臨床意義。”
楊森研發(fā)全球治療領(lǐng)域負責人James List博士表示，“糖尿病是全球數百萬(wàn)人腎功能衰竭的主要原因，對新治療方案的明確需求是啟動(dòng)CREDENCE研究的動(dòng)機。今天，我們很高興地分享研究結果，這些結果有可能使Invoana作為唯一一種藥物，添加到當前的護理標準中，可安全地降低這一高危患者群體的腎衰竭風(fēng)險。目前，我們正與美國FDA以及世界各地的衛生當局密切合作，將這一重要的藥物帶給那些有生命危險的患者。”
Invokana的活性藥物成分為canagliflozin，這是一種SGLT2抑制劑類(lèi)新型降糖藥。SGLT2是一種轉運蛋白，參與腎 臟近端腎小管的葡萄糖重吸收。canagliflozin主要通過(guò)抑制表達于腎 臟的SGLT2，減少腎 臟對葡萄糖的重吸收，增加尿液中葡萄糖的排泄，從而達到降低血糖水平的效果，并且該降糖效果不依賴(lài)于β細胞功能和胰島素抵抗。與非糖尿病人群相比，2型糖尿病患者的腎 臟能夠重吸收大量的葡萄糖進(jìn)入血液，這可能會(huì )推高血糖水平。除了明確的降糖效果，canagliflozin還可以降低體重、延緩蛋白尿進(jìn)展和血壓下降等額外獲益。
在美國，Invokana于2013年3月獲FDA批準，成為全球上市的首個(gè)SGLT2抑制劑類(lèi)降糖藥，目前已獲全球多個(gè)國家批準，該藥適應癥為：1）結合飲食和運動(dòng)，降低2型糖尿病患者的血糖水平；2）用于已存在心血管疾病的2型糖尿病成人患者，降低發(fā)生心臟病、中風(fēng)或死亡等主要心血管事件的風(fēng)險。需要指出的是，該藥不適用于1型糖尿病或糖尿病酮癥酸中毒的患者。
腎 臟病是糖尿病的一種公認的并發(fā)癥，而糖尿病也是導致腎功能衰竭的最常見(jiàn)原因。據估計，有高達40%的糖尿病患者會(huì )發(fā)展為腎病。目前，有多家藥企正在開(kāi)展SGLT2抑制劑類(lèi)降糖藥的腎 臟預后研究，除了強生之外，禮來(lái)-勃林格殷格翰糖尿病聯(lián)盟Jardiance（empagliflozin，恩格列凈）和阿斯利康Farxiga（dapagliflozin，達格列凈）的腎病預后研究已處于III期階段，其中Jardiance的數據將在18個(gè)月后公布，而Farxiga預計將在2020年秋季公布。
今年3月底，強生根據CREDENCE研究結果，向美國FDA提交了Invokana的新適應癥申請：用于伴CKD的2型糖尿病成人患者，降低ESKD風(fēng)險。如果獲得批準，Invokana將成為過(guò)去20年來(lái)首個(gè)也是唯一一個(gè)聯(lián)合標準護理治療可顯著(zhù)降低2型糖尿病患者ESKD風(fēng)險的藥物，將為全球數百萬(wàn)患有這些疾病的患者提供一個(gè)重要的新治療選擇。
有分析師表示，Invokana的新適應癥如果獲批，有望幫助大幅提振該藥銷(xiāo)售。根據已發(fā)布的業(yè)績(jì)數據，Invokana在2018年收入下降至8.81億美元，而Farxiga銷(xiāo)售額大幅增長(cháng)至13.9億美元，Jardiance增長(cháng)47%至6.58億美元。
文章參考來(lái)源：
1、INVOKANA? (canagliflozin) Significantly Reduces the Risk of Renal Failure in Patients with Type 2 Diabetes and Chronic Kidney Disease in the Landmark Phase 3 CREDENCE Study
2、Outracing 2 giant rivals, J&J touts promising PhIII Invokana data as a game-changer for kidney disease risks
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