骨質(zhì)疏松癥已經(jīng)成為中國中老年人群的重要健康問(wèn)題。調查顯示，中國50歲以上人群骨質(zhì)疏松癥患病率為19.2%，65歲以上女性的骨質(zhì)疏松癥患病率高達51.6%。雖然可以通過(guò)補鈣和維生素D等來(lái)預防骨質(zhì)疏松癥，而對于嚴重骨質(zhì)疏松癥患者，藥物治療必不可少。
中國科學(xué)院上海藥物研究所徐華強團隊和王明偉團隊、浙江大學(xué)基礎醫學(xué)院張巖團隊以及美國匹茲堡大學(xué)醫學(xué)院Jean-Pierre Vilardaga團隊的合作研究成果應用冷凍電鏡技術(shù)精準解析了1型人源甲狀旁腺激素受體（Parathyroid hormone type 1 receptor， PTH1R）與Gs蛋白復合物的三維結構，揭示了其長(cháng)效激活狀態(tài)下的分子動(dòng)力學(xué)機制，為創(chuàng )制治療骨質(zhì)疏松癥、甲狀旁腺功能減退癥和惡病質(zhì)等疾病的新藥奠定了堅實(shí)的基礎，相關(guān)成果4月12日發(fā)表于《科學(xué)》。
甲狀旁腺激素：打開(kāi)“骨質(zhì)疏松癥治療”大門(mén)的一把“金鑰匙”
甲狀旁腺激素（Parathyroid hormone， PTH）是一種典型的內分泌激素，80多年前被確定為調節血鈣水平的關(guān)鍵因子，對維持機體離子穩態(tài)和骨骼健全至關(guān)重要。
甲狀旁腺激素與在骨細胞和腎 臟細胞中高表達的B類(lèi)G蛋白偶聯(lián)受體（G protein-coupled receptor， GPCR）家族成員PTH1R特異性結合后，能激活下游信號通路。王明偉研究員用了一個(gè)形象的比喻，“PTH就像一把鑰匙，PTH1R就好比是一把鎖，能打開(kāi)治療骨質(zhì)疏松癥的大門(mén)，進(jìn)而調節體內的鈣磷代謝，讓促進(jìn)成骨細胞生長(cháng)，抵抗破骨細胞作用，達到治療目的 ”。
“PTH1R是公認的骨質(zhì)疏松癥治療靶點(diǎn)，雖然目前已有相關(guān)藥物（PTH類(lèi)似物，如特立帕肽Teriparatide acetate）應用于臨床，但是非常昂貴，而且只能注射，不能口服。這也是我們下決心要攻克這個(gè)難關(guān)的重要原因，我們的目標是創(chuàng )制口服的國產(chǎn)好藥。” 王明偉說(shuō)。
冷凍電鏡技術(shù)：助力精準“開(kāi)鎖”
研究發(fā)現，金鑰匙——甲狀旁腺激素既能快速“開(kāi)鎖”——激活受體，又可迅速“拔出”——離開(kāi)受體，恰到好處地完成任務(wù)。這個(gè)發(fā)現基于冷凍電鏡的拍照技術(shù)和一系列復雜的數據分析。
一把鑰匙開(kāi)一把鎖，再拔出……這些過(guò)程是動(dòng)態(tài)的，如何捕捉這些瞬間呢？張巖介紹，科研人員借助長(cháng)效激動(dòng)劑，延長(cháng)了“鑰匙”其在“鎖芯”上的停留時(shí)間；利用冷凍電鏡拍照。讓拍攝對象存在于溫度為零下180℃的一個(gè)溶液狀態(tài)的巨大的膜環(huán)境中，被凍住后拍照就順利多了。最后研究人員又通過(guò)精巧細致的三維分類(lèi)技術(shù)捕捉到了高分辨率的三維空間結構，揭示了“鑰匙開(kāi)拔”的動(dòng)態(tài)過(guò)程。專(zhuān)家認為，此項研究解析結構的精度首屈一指。
“老中青”團隊：各顯神通，屢敗屢戰
王明偉從2002年就開(kāi)始研究致力于B類(lèi)G蛋白偶聯(lián)受體的結構、功能研究。介紹團隊，王明偉如數家珍，他說(shuō)，參與此次“戰役”的4個(gè)團隊各有專(zhuān)長(cháng)，優(yōu)勢互補。“徐華強曾解析了PTH1R胞外區與多肽配體結合的三維結構；王明偉曾共同領(lǐng)導了跨膜區及全長(cháng)胰高血糖素受體和胰高血糖素樣肽-1受體晶體結構的確定；張巖擅長(cháng)于應用冷凍電鏡技術(shù)解析生物大分子的立體結構；Jean-Pierre Vilardaga則是甲狀旁腺激素研究領(lǐng)域的翹楚。”
趙麗華是徐華強團隊的副研究員，談及研究之路上的困難和艱辛，她坦言，曾因壓力大堅持不住，掉了眼淚，是王明偉老師鼓勵自己堅持到底。“感謝那份堅持，才能看到今天山頂的風(fēng)景。”
“我們趕上了一個(gè)好新時(shí)代，在新藥研發(fā)之路上寬容失敗。但是不能不戰自敗，科研之路要屢敗屢戰，我們才能有實(shí)現從跟跑到領(lǐng)跑的機會(huì )。” 王明偉說(shuō)。
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