2019年歐洲肝 臟研究協(xié)會(huì )年會(huì )/國際肝病大會(huì )（ILC2019/EASL）于近日（4月10-14日）在奧地利維也納舉行，這是全球肝病學(xué)領(lǐng)域規模、影響力的國際會(huì )議。在會(huì )議的前兩天，Intercept和吉利德分別公布了NASH項目的最新進(jìn)展，包括藥物療效、NASH無(wú)創(chuàng )檢測、疾病負擔等。

       非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是非酒精性脂肪肝的一種極端發(fā)展形式，定義為伴隨有炎癥及肝細胞損傷的脂肪變性現象的出現。NASH可導致晚期肝  臟纖維化、肝硬化、肝衰竭及肝 臟腫瘤的產(chǎn)生。在過(guò)去的20年里，NASH的前驅疾病——非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）發(fā)病率已翻倍，現已成為西方國家中最為常見(jiàn)的肝 臟疾病。根據《自然》雜志，NASH已成為繼慢性丙型肝炎之后美國肝移植的第二大常見(jiàn)原因，預計在2020年將成為首要原因。

       目前，NASH市場(chǎng)已達到400億美元。盡管存在迫切的醫療需求，但迄今為止尚未有任何藥物獲批治療NASH。2019年是NASH新藥研發(fā)最為關(guān)鍵的一年，Intercept和吉利德科學(xué)分別已公布首個(gè)關(guān)鍵III期研究結果，前者藥物Ocaliva獲得成功，而后者selonsertib不幸失敗。該領(lǐng)域，艾爾建和Genfit預計在今年晚些時(shí)候也會(huì )公布關(guān)鍵III期數據。

       Intercept公布奧貝膽酸改善肝纖維化更多積極數據

       Intercept公布了Ocaliva（obeticholic acid，奧貝膽酸，OCA）關(guān)鍵性III期REGENERATE研究的額外支持性數據。該研究是NASH新藥研發(fā)領(lǐng)域取得陽(yáng)性數據的首個(gè)成功III期研究，也是在NASH所致纖維化患者中開(kāi)展的規模III期研究，目前研究仍在進(jìn)行中，入組患者超過(guò)2000例。該研究在因NASH所致2/3階段肝纖維化患者中開(kāi)展，評估了2種劑量OCA（10mg和25mg，每日一次）相對于安慰劑的療效和安全性。

       此前的主要療效分析顯示，與安慰劑相比，OCA顯著(zhù)改善了纖維化，達到了纖維化改善且NASH無(wú)惡化的主要終點(diǎn)。（詳見(jiàn)：全球首個(gè)NASH藥物將于下半年申請上市！）此次會(huì )議上公布的額外支持性療效分析數據表明，OCA在一系列的組織學(xué)和生化參數中均表現出強勁的療效。

       REGENERATE研究指導委員會(huì )主席、弗吉尼亞聯(lián)邦大學(xué)醫學(xué)系主任Zobair M. Younossi教授表示，“阻止或逆轉纖維化是NASH患者的主要治療目標，因此REGENERATE研究的18個(gè)月中期分析結果具有高度的意義和臨床重要性。最新數據表明，OCA還改善了其他重要的肝 臟健康指標，包括NASH的主要潛在驅動(dòng)因素，以及臨床醫生在現實(shí)世界中管理患者時(shí)經(jīng)常監測的生化測試指標。”

       1）主要療效分析數據

       主要療效分析（意向性治療，ITT）評估了931例因NASH所致2/3階段肝纖維化患者治療18個(gè)月時(shí)的療效。活檢證實(shí)的NASH纖維化患者以1:1:1的比例隨機接受安慰劑、OCA 10mg和25mg，每日一次。18個(gè)月后進(jìn)行重復活檢，以評估組織學(xué)終點(diǎn)。總的來(lái)說(shuō)，主要療效分析人群中的研究藥物中斷在各個(gè)治療組之間平衡。

       結果顯示，與安慰劑組相比，25mg OCA治療組達到了纖維化改善（≥1個(gè)階段）且NASH沒(méi)有惡化的主要終點(diǎn)（p=0.0002）。此外，與安慰劑組相比，兩種劑量OCA治療組有更多比例的患者達到NASH消退且肝纖維化沒(méi)有惡化的主要終點(diǎn)，但數據沒(méi)有達到統計學(xué)意義。根據與美國FDA達成的一致意見(jiàn)，該研究若要達到主要目標，必須達到兩個(gè)主要終點(diǎn)之一。

       2）其他支持性療效數據

       使用方案群體（per protocol population）進(jìn)行了額外的支持性療效分析。方案群體（n=668）定義為ITT群體的一個(gè)子集，包括所有完成了≥15個(gè)月治療、進(jìn)行了18個(gè)月/治療結束活檢、在活檢前服用試驗藥物至少30天且沒(méi)有任何重大方案偏差的患者。方案群體的所有p值都是名義值。值得注意的：

       a、達到纖維化改善≥2個(gè)階段的患者比例，OCA25mg組是安慰劑組的3倍（13.3% vs 4.5%，p=0.0008）。

       b、纖維化變化≥1個(gè)階段的分析中，OCA25mg組患者改善與惡化的比例約為3倍（38.0% vs 13.1%），而安慰劑組惡化和改善的比例相似（23.2% vs 20.9%）。

       c、OCA25mg組有更多的患者在NASH的關(guān)鍵內在特征方面表現出改善，包括：肝細胞氣球樣變性（改善≥1分的患者比例：25mg組為43.6%，安慰劑組28.6%，p=0.0008）和小葉炎癥（改善≥1分的患者比例：25mg組為52.3%，安慰劑組為42.0%，p=0.03）。

       d、OCA治療組中主要的肝 臟生化參數[包括丙氨酸轉移（ALT）和天冬氨酸轉氨酶（AST）]表現出快速、持續的降低：25mg組中，有65.6%的基線(xiàn)ALT升高患者實(shí)現了ALT的正常化（安慰劑組為37.3%），有54.7%的基線(xiàn)AST升高患者實(shí)現了AST的正常化（安慰劑組為29.3%）。

       3）安全性和耐受性

       安全分析群體包括1968例隨機化患者，這些患者接受了至少一劑研究藥物（OCA或安慰劑），最長(cháng)暴露時(shí)間達37個(gè)月。不良事件嚴重程度一般為輕度到中度，各治療組嚴重不良事件（SAE）發(fā)生率相似（安慰劑組11%，10mg組11%，25mg組14%），任何治療組中沒(méi)有發(fā)生＞1%的SAE。研究中有3例死亡（2例在安慰劑組：骨癌和心臟驟停，1例在OCA 25mg組：膠質(zhì)母細胞瘤），沒(méi)有一例與治療藥物相關(guān)。

       最常見(jiàn)不良事件是與劑量相關(guān)的瘙癢（安慰劑組為19%，10mg組為28%，25mg組為51%）。所有3個(gè)治療組瘙癢發(fā)生率在前3個(gè)月，之后有所下降。在25mg組出現瘙癢的患者絕大多數是輕度到中度。25mg組（安慰劑組<1%，OCA 10mg組<1%，OCA 25mg組<9%）的瘙癢相關(guān)治療中斷發(fā)生率較高。

       與先前NASH研究的觀(guān)察結果一致，OCA治療與低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）增加相關(guān)，4周時(shí)峰值增加22.6 mg/dl，隨后在第18個(gè)月逆轉并接近基線(xiàn)（比基線(xiàn)增加4.0 mg/dl）。OCA治療組甘油三酯迅速持續下降，直至第18個(gè)月。三個(gè)治療組的嚴重心血管事件和發(fā)生率均較低且各組幾乎沒(méi)有變化（安慰劑組2%，10mg組1%，25mg組2%）。

       就肝膽疾病事件而言，與安慰劑組（＜1%）和10mg組（1%）相比，25mg組有更高比例的患者（3%）出現膽結石或膽囊炎。雖然肝 臟SAE很少見(jiàn)（3個(gè)治療組中每個(gè)治療組發(fā)生率均＜1%），但更多的出現在25mg組，不過(guò)沒(méi)有患者歸于OCA引起。

       吉利德科學(xué)公布組合療法概念性實(shí)驗結果

       吉利德正在開(kāi)發(fā)多種新型化合物，治療NASH引起的晚期纖維化，評估單藥療法或組合療法針對與NASH相關(guān)的核心途徑：肝細胞脂肪**、炎癥、纖維化。目前正在開(kāi)發(fā)的實(shí)驗性化合物包括selonsertib、cilofexor、firsocostat。III期研究STELLAR-3正在評估selonsertib治療存在橋接纖維化（F3）的NASH患者，cilofexor和firsocostat正在多個(gè)II期研究中評估治療NASH，包括ATLAS研究評估以上三藥組合治療NASH導致的晚期纖維化（F3和F4）患者。

       此次吉利德公布了NASH項目的最新數據，這些數據支持了開(kāi)發(fā)針對NASH不同方面的聯(lián)合療法、無(wú)創(chuàng )檢測在識別疾病患者方面的效用、促進(jìn)了對NASH復雜性和治療負擔的全面了解。

       1）NASH組合療法概念驗證研究

       概念驗證研究表明，選擇性非甾體法尼酯X受體（FXR）激動(dòng)劑cilofexor（GS-9674）與乙酰輔酶A羧化酶（ACC）抑制劑firsocostat（GS-0976）聯(lián)合治療可改善肝 臟脂肪變性、肝 臟僵硬度、肝 臟生化、血清纖維化標志物。在這項研究中，20例NASH患者每天口服一次cilofexor 30mg和firsocostat 20mg，持續12周。

       結果顯示，在治療第12周，采用磁共振成像-質(zhì)子密度脂肪分數（MRI-PDFF）測定，有74%的患者肝 臟脂肪含量相對基線(xiàn)顯著(zhù)下降≥30%。此外，在治療第12周，肝 臟生化指標也觀(guān)察到顯著(zhù)改善，包括血清谷丙轉氨酶ALT（中位相對降低：-37%，p＜0.001）、血清γ谷氨酰轉移酶GGT（-32%，p＜0.001），以及膽汁酸合成標志物。研究中，組合療法的治療耐受性良好，沒(méi)有患者出現瘙癢。2例患者觀(guān)察到無(wú)癥狀的3級高甘油三脂血癥，沒(méi)有患者因不良事件退出研究。

       2）無(wú)創(chuàng )檢測試驗結果

       肝 臟活檢是目前識別NASH患者的參考標準，但它是一種侵入性的、昂貴的手術(shù)，可能會(huì )導致嚴重的并發(fā)癥。吉利德對II期A(yíng)TLAS研究中的篩選數據進(jìn)行了分析，該研究評估了cilofexor、firsocostat和selonsertib聯(lián)合治療NASH所致的晚期纖維化。其中，selonsertib（GS-4997）是一種凋亡信號調節激酶1（ASK1）抑制劑。

       這項分析表明，使用目前可用的無(wú)創(chuàng )檢測（NIT）可以準確地識別NASH導致的晚期肝纖維化患者，并可能減少肝活檢的需要。當增強型肝纖維化（ELF）檢測和FibroScan檢測聯(lián)合使用時(shí)，能夠準確地識別80%以上患者的晚期纖維化。

       3）疾病負擔和患者報告結果

       由于NASH可能存在非特異性癥狀，因此需要開(kāi)展研究，通過(guò)患者報告結果（PRO）來(lái)衡量疾病對患者生活質(zhì)量的影響。STELLAR III期研究的基線(xiàn)數據顯示，在NASH導致的晚期纖維化患者中存在著(zhù)顯著(zhù)的疾病負擔。在入組STELLAR研究的1667例患者中，在治療前，使用包括慢性肝病問(wèn)卷（CLDQ-NASH）在內的評價(jià)工具，特別是與身體健康相關(guān)的評分進(jìn)行評估的PROS明顯低于正常人群的標準。

       在對入組STELLAR項目的患者開(kāi)展的另一項分析中，糖尿病與包括身體功能、身體疼痛、全身健康和活力在內的PROS損傷有關(guān)。另外一項評估1338例NASH導致的晚期纖維化患者健康相關(guān)生活質(zhì)量的研究表明，這些患者比慢性丙型肝炎患者的身體健康相關(guān)評分受損更多。

       文章參考來(lái)源：

       1、Intercept Reports Additional Positive Data from REGENERATE, the First Successful Phase 3 Study in NASH

       2、Gilead Presents New Data in Nonalcoholic Steatohepatitis (NASH) at the International Liver Congress 2019

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