領(lǐng)域：免疫療法
雜志：Cell
亮點(diǎn)：
1）腫瘤細胞可將PD-L1通過(guò)外泌體運輸到免疫系統“大本營(yíng)”
2）外泌體PD-L1可遠程抑制免疫反應，促進(jìn)腫瘤生長(cháng)
3）抑制外泌體釋放PD-L1將成為免疫治療新方向
4）外泌體缺失的腫瘤細胞可誘導系統的抗腫瘤免疫和記憶
5）基因編輯患者癌細胞有望成為新的免疫細胞療法
以PD-1/PD-L1抗體為代表的免疫檢查點(diǎn)抑制劑已經(jīng)徹底改變了癌癥治療。一些先前無(wú)法醫治的惡性腫瘤患者接受這類(lèi)藥物治療后正在經(jīng)歷長(cháng)期緩解。然而，盡管療效令人振奮，但只有20%的患者能夠長(cháng)期響應PD-1/PD-L1抗體；此外，PD-1/PD-L1抗體對某些癌癥的治療效果要比其它癌癥好得多。是什么原因導致了這些現象讓科學(xué)家們困惑不已。
4月4日，發(fā)表在Cell雜志上的一篇論文中[1]，來(lái)自加州大學(xué)舊金山分校（UCSF）的科學(xué)家們獲得一個(gè)驚人的發(fā)現：一些看起來(lái)PD-L1水平很低的腫瘤其實(shí)偷偷將大量的PD-L1送到免疫系統的大本營(yíng)，這些遠走他鄉的PD-L1遠程抑制了抗腫瘤免疫反應。
領(lǐng)導該研究的泌尿學(xué)教授Robert Blelloch博士說(shuō)：“患者對免疫檢查點(diǎn)抑制劑的響應因癌種不同而大不相同。不過(guò)，即便在的情況下，如黑色素瘤，也只有20%-30%的患者響應這類(lèi)藥物；而在前列腺癌中，響應免疫檢查點(diǎn)抑制劑的患者比例不到10%。這意味著(zhù)，大多數患者對這種免疫治療無(wú)響應。為什么會(huì )這樣呢？我們想知道原因。”
在人體免疫系統中，T細胞是保衛健康的重要士兵。當識別出癌細胞，它們就會(huì )發(fā)起攻擊。而癌細胞為了躲避攻擊，在其表面表達了一種起著(zhù)“隱形斗篷”作用的蛋白質(zhì)，即PD-L1。當PD-L1與T細胞表面表達的PD-1蛋白相結合后，T細胞就會(huì )將癌細胞錯認為正常細胞，并放任它們在體內“發(fā)展壯大”。也正是借助這一機制，癌細胞躲過(guò)了免疫系統的攻擊。
PD-1/PD-L1抗體之所以能抗癌，就是通過(guò)阻斷PD-L1和PD-1之間的相互作用。“隱形斗篷”一旦失效，癌細胞就無(wú)處躲藏，從而可被免疫系統識別并消滅。
一些腫瘤對PD-1/PD-L1抗體產(chǎn)生耐藥性的一個(gè)原因是，它們并不表達PD-L1。此前，已有研究證明，在前列腺癌患者的腫瘤細胞中，PD-L1蛋白水平較低或者完全缺失，這可能解釋了為什么這類(lèi)患者對PD-1/PD-L1抗體響應率非常低。
然而，在最新發(fā)表的這篇論文中，Blelloch教授團隊獲得了一個(gè)非常不同的發(fā)現。他們的研究顯示，前列腺癌腫瘤其實(shí)大量表達了PD-L1，但癌細胞并沒(méi)有將PD-L1展示在細胞表面，而是通過(guò)被稱(chēng)為外泌體的分子“貨船”將PD-L1運輸了出去。
這些癌細胞中運載PD-L1的外泌體通過(guò)淋巴系統或血液流動(dòng)到達淋巴結。而淋巴結正是免疫細胞被激活來(lái)保護機體的地方。在淋巴結，來(lái)自癌細胞的PD-L1蛋白發(fā)揮著(zhù)遠程抑制免疫細胞的作用，阻止這類(lèi)抗癌細胞找到腫瘤。
這是非常重要的發(fā)現。外泌體PD-L1不是通過(guò)關(guān)閉腫瘤表面的免疫反應，而是在免疫細胞到達腫瘤之前就發(fā)揮了抑制作用。與表達在腫瘤細胞表面的PD-L1不同，外泌體PD-L1對現有的PD-1/PD-L1抗體具有耐藥性，但原因不明。
“我們的發(fā)現代表了對教條的突破。先前的研究認為，PD-L1作用于到達腫瘤微環(huán)境中的免疫細胞；也就是說(shuō)，免疫細胞在腫瘤微環(huán)境中才能遇到具有免疫抑制作用的PD-L1。然而，我們的數據表明，對于許多免疫檢查點(diǎn)抑制劑耐藥性腫瘤來(lái)說(shuō)，情況并非如此。這些腫瘤通過(guò)運輸外泌體PD-L1到淋巴結來(lái)逃避免疫系統的攻擊，在淋巴結中，外泌體PD-L1能夠遠程抑制免疫細胞的激活。”Blelloch教授解釋道。
Blelloch教授等之所以會(huì )想到研究外泌體，是因為他們觀(guān)察到了一些奇怪的現象：在一些耐藥性腫瘤中，盡管癌細胞PD-L1蛋白水平較低，但PD-L1 mRNA水平非常高。此外，實(shí)驗發(fā)現，PD-L1蛋白實(shí)際上在某一時(shí)刻被生產(chǎn)出來(lái)了，且沒(méi)有被降解。
基于這些發(fā)現，科學(xué)家們想到了外泌體，并找到了消失的PD-L1蛋白。
為了證明外泌體PD-L1能夠為癌細胞打掩護，研究人員使用了對免疫檢查點(diǎn)抑制劑耐藥的小鼠前列腺癌模型。當他們將來(lái)自這些小鼠的癌細胞注射到健康小鼠中時(shí)，腫瘤瘤迅速生長(cháng)。但當科學(xué)家們利用CRISPR技術(shù)刪除外泌體產(chǎn)生所需的2個(gè)基因時(shí)，被編輯的癌細胞無(wú)法在基因相同的健康小鼠體內形成腫瘤。雖然被編輯和未被編輯的癌細胞都能產(chǎn)生PD-L1，但只有無(wú)法產(chǎn)生外泌體的癌細胞才能夠在PD-L1被阻斷時(shí)被免疫系統識別和攻擊。
在另一項補充實(shí)驗中，健康小鼠在被移植了被CRISPR編輯過(guò)的癌細胞后，又立即被注射了攜帶PD-L1的外泌體。結果顯示，注射到小鼠體內的攜帶PD-L1的外泌體能夠抑制抗癌免疫反應，從而使缺乏外泌體的癌細胞形成腫瘤。
Blelloch教授認為，抑制外泌體釋放PD-L1將成為一種新的治療途徑，無(wú)論是單獨用藥，還是結合當前的PD-1/PD-L1抗體，都將有望克服大部分患者對現有免疫檢查點(diǎn)抑制劑的耐藥性。
在這項新研究中，科學(xué)家們還發(fā)現了另一個(gè)令人驚訝的結果。他們能夠利用經(jīng)CRISPR編輯的缺乏外泌體的癌細胞來(lái)誘導抗腫瘤免疫反應，這種免疫反應能夠靶向通常對免疫攻擊耐藥的腫瘤。
具體來(lái)說(shuō)，研究中，Blelloch博士等首先將經(jīng)CRISPR編輯的無(wú)法產(chǎn)生外泌體的癌細胞移植到正常小鼠體內，然后等待90天。接著(zhù)他們將未經(jīng)編輯的癌細胞（這些癌細胞可能具有免疫逃逸能力）移植到相同的小鼠體內。結果顯示，在免疫系統暴露于經(jīng)CRISPR編輯的無(wú)法產(chǎn)生外泌體的癌細胞之后，未經(jīng)編輯的癌細胞不再被忽視，免疫系統能夠對這些先前無(wú)法被識別的癌細胞做出強有力的反應，阻止癌細胞增殖。
研究人員解釋?zhuān)诒┞队诓荒墚a(chǎn)生外泌體PD-L1的癌細胞后，免疫系統會(huì )產(chǎn)生一種抗腫瘤記憶。一旦這種記憶形成，免疫系統就不再對外泌體PD-L1敏感，因此也可以靶向可產(chǎn)生外泌體PD-L1的癌細胞。
當被CRISPR編輯過(guò)無(wú)法產(chǎn)生外泌體的癌細胞和未被編輯的癌細胞同時(shí)被移植到同一只老鼠的不同部位后，科學(xué)家們再次感到驚訝。盡管兩種癌細胞是同時(shí)注射的，但被CRISPR編輯過(guò)的癌細胞占主導地位，它們能夠激活免疫系統發(fā)起攻擊，摧毀生長(cháng)在另一邊由未經(jīng)編輯的癌細胞發(fā)展而成的可能能夠抵抗免疫反應的腫瘤。
這些發(fā)現暗示了一種新的免疫療法，即，患者的癌細胞可以經(jīng)過(guò)基因編輯，然后再回輸到體內，以激活免疫系統攻擊具有免疫反應耐藥性的癌癥。
總結來(lái)說(shuō)，作者們認為，這一發(fā)現的重要性是顯而易見(jiàn)的。目前臨床上還沒(méi)有有效的藥物能夠抑制外泌體PD-L1的破壞力。因此，進(jìn)一步了解外泌體PD-L1的生物學(xué)特性有望帶來(lái)新的免疫療法，以攻克許多目前治療無(wú)效的侵襲性腫瘤，讓更多患者受益。
相關(guān)論文：
[1] Mauro Poggio et al. Suppression of Exosomal PD-L1 Induces Systemic Anti-tumor Immunity and Memory. Cell(2019).
參考資料：
1# Cancer exports molecular 'saboteurs' to remotely disarm immune system
2# Newdrugs that unleash the immune system on cancers may backfire, fueling tumor growth
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