新發(fā)現！NSCLC患者一代TKI厄洛替尼的耐藥原因

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來(lái)源：生物探索

2019-04-09

安諾優(yōu)達攜手廈門(mén)弘愛(ài)醫院孔祥泉主任團隊研究發(fā)現，非小細胞肺癌患者在接受一代TKI厄洛替尼治療過(guò)程中產(chǎn)生耐藥，通過(guò)高通量測序技術(shù)發(fā)現其可能的耐藥位點(diǎn)為EGFR Y891D，并對其耐藥機制進(jìn)行了研究。這也是國際上首次對該耐藥位點(diǎn)進(jìn)行報道，為腫瘤的臨床治療提供了新的策略。該研究成果見(jiàn)刊腫瘤領(lǐng)域權威雜志Journal of Thoracic Oncology （IF=10.34）。

研究背景

在歐美（5-15%）、東亞地區（40-55%）的非小細胞肺癌（NSCLC）患者中，發(fā)現存在表皮生長(cháng)因子受體（EGFR）酪氨酸激酶域的激活突變。其中，最常見(jiàn)的突變包括EGFR 外顯子19缺失和21外顯子L858R點(diǎn)突變，該兩種突變類(lèi)型占臨床EGFR 突變的90%左右。目前已知的一代和二代EGFR TKI耐藥原因包括：40-55% EGFR T790M點(diǎn)突變，10-15% ERBB2 擴增，10%小細胞肺癌的轉移，10% EGFR 擴增并伴隨T790M 點(diǎn)突變，5% MET 擴增，1% BRAF 突變，1% KRAS 突變，2-3% PI3K 突變，1-2% MET 突變，除此之外，還有10%左右的耐藥機理尚不清楚。本文首次報道了攜帶有EGFR L858R/Y891D NSCLC患者對厄洛替尼治療所產(chǎn)生耐藥現象，并揭示其潛在機制，該結果為臨床治療策略提供了新思路。

病例簡(jiǎn)介

患者，男，有吸煙史，55歲。2014年1月確診為肺腺癌，行右肺中葉癌根治術(shù)，術(shù)后病理診斷為右中肺周?chē)椭?高分化腺癌p T2aN2M0 IIIa期，大部分為原位腺癌，侵犯肺臟層胸膜下。組織ARMS PCR測序結果表明，該患者含有EGFR L858R 突變（Fig. 1A, 1E)。術(shù)后行4周期培美曲塞聯(lián)合順鉑化療，定期隨訪(fǎng)。

2017年6月，患者顱腦MRI提示，為腦多發(fā)轉移瘤，評價(jià)病情為進(jìn)展。患者行轉移瘤病灶伽馬刀治療，50%等劑量線(xiàn)，周邊劑量為11Gy，13Gy，中心劑量為22Gy，26Gy，治療次數2次，同時(shí)，行吉非替尼靶向治療。PET-CT查體顯示，術(shù)區未見(jiàn)明顯明確腫瘤復發(fā)征象，右側枕葉、左側頂葉低密度影并FDG代謝減低，為腫瘤治療后改變。患者L3椎體骨轉移，L4椎體下緣骨轉移，行L3、L4病灶伽馬刀治療。

2017年9月，患者顱腦MRI復查結合胸部CT、腹部CT、ECT和脊椎MRI，結果提示為腦多發(fā)轉移瘤伴有骨轉移，療效評價(jià)為進(jìn)展（Fig. 1B）。CT結果顯示，左肺新增多發(fā)小結節，同時(shí)，患者停用吉非替尼治療。胸水送安諾優(yōu)達NGS測序，結果顯示，患者含有EGFR L858R/Y891D雙突變。從患者樣本中檢出EGFR L858R和Y891D，變異等位基因頻率（VAF）分別為70.61%和70.66%（Fig. 1A, 1E）。并顯示EGFR L858R 為熱點(diǎn)突變，而EGFR Y891D在人群數據庫（1000 genomes，ESP6500，ExAC）及COSMIC、Clinvar、TCGA數據庫中均無(wú)記錄。

放療后，患者進(jìn)行厄洛替尼150mg qd靶向治療三個(gè)月，療效評價(jià)為進(jìn)展。顱腦MRI和肺部CT，提示腦多發(fā)轉移瘤進(jìn)展伴有右胸膜轉移（Fig. 1C），提示患者一代EGFR-TKI 厄洛替尼耐藥。替莫唑胺化療配合顱腦放療治療后，胸水送安諾優(yōu)達NGS測序，結果顯示，患者仍存在EGFR L858R/Y891D雙突變，變異等位基因頻率（VAF）分別為1.19%和1.37%（Fig. 1A, 1E）。

研究團隊通過(guò)Rosetta軟件嘗試計算模擬EGFR L858R/Y891D可能導致耐藥的原因。首先，對EGFR L858R或L858R/Y891D分別與ATP或厄洛替尼所形成復合物建模。其次，計算這些復合物的能量。與L858R相比，EGFR L858R/Y891D與ATP的結合優(yōu)于厄洛替尼（ΔΔG=3.87 Rosetta能量單位）（Fig. 2C），結果表明，額外的Y891D增加了L858R與自然底物ATP的敏感性。蛋白質(zhì)結構模擬結果提示，EGFR L858R/Y891D雙突變可能為厄洛替尼耐藥原因（Fig. 2）。

2018年6月，患者奧西替尼治療至今，療效評價(jià)為穩定。

小結

安諾優(yōu)達始終堅持“用科技和創(chuàng )新提升生命品質(zhì)”的使命，在腫瘤檢測領(lǐng)域持續探索。在本案例中，安諾優(yōu)達研究團隊對帶有EGFR 突變的NSCLC患者的多線(xiàn)化療和靶向治療的治療歷程進(jìn)行了回顧總結，通過(guò)應用高通量測序技術(shù)，發(fā)現該患者在使用一代TKI厄洛替尼時(shí)，其可能存在以往公共數據庫及文獻中從未報道過(guò)的新的耐藥位點(diǎn)——EGFR Y891D，不僅豐富了EGFR 耐藥位點(diǎn)數據庫，還對后期藥物的研發(fā)提供新的作用靶點(diǎn)，輔助臨床的治療決策。多時(shí)間點(diǎn)動(dòng)態(tài)檢測結果提示，NSCLC患者存在腫瘤異質(zhì)性，該動(dòng)態(tài)檢測結果可為患者后期的治療策略的選擇提供新思路。

在該病例的研究分析過(guò)程中，不僅體現了安諾優(yōu)達高要求、嚴質(zhì)控、高準確度的檢測實(shí)力，也通過(guò)新位點(diǎn)的發(fā)現說(shuō)明了安諾優(yōu)達在腫瘤報告解讀方面的專(zhuān)業(yè)性。為了能夠讓每一位患者更多的得到報告的信息，安諾優(yōu)達采用“自動(dòng)化解讀+人工解讀”的雙重復合解讀機制，在自動(dòng)化數據庫解讀基礎之上，安諾優(yōu)達遺傳咨詢(xún)團隊對每一份報告都會(huì )再進(jìn)行人工復合，針對患者的臨床情況，做深入的數據庫挖掘分析，力爭為患者出具一份更加完整、精準的報告，為臨床在選擇用藥時(shí)提供解決方案，實(shí)現個(gè)體化精準治療。

“免疫治療現已成為腫瘤治療研究的新方向，且由于腫瘤存在時(shí)間、空間異質(zhì)性的特點(diǎn)，在腫瘤的精準診療工作上，安諾優(yōu)達的研究從未止步，最新推出了安譜健—868實(shí)體瘤分子診斷，實(shí)現免疫治療多維度檢測（包括TMB水平、PD-L1表達、MSI檢測、免疫治療療效相關(guān)基因變異檢測）以及實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)監測腫瘤克隆演化過(guò)程及耐藥情況，實(shí)現對患者的全病程管理。并可對覆蓋FDA、EMA、CFDA、NCCN、CSCO指南推薦、臨床試驗階段的288種靶向藥物的全面解讀，支持多種樣本靈活檢測，盡可能的滿(mǎn)足臨床及患者的診療需求，致力于推動(dòng)國內精準醫療行業(yè)的發(fā)展，這也是安諾優(yōu)達不可推卸的社會(huì )責任。”

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