前列腺癌，在歐美國(guó)家發(fā)病率&死亡率占全部癌癥前3位，在我國(guó)發(fā)病率&死亡率占全部癌癥前10位。雖然我國(guó)男性前列腺癌患病狀況較歐美國(guó)家稍好一點(diǎn)，但由于人口老齡化加劇、生活方式與飲食結(jié)構(gòu)的改變等原因，我國(guó)前列腺癌發(fā)病率近年來(lái)呈現(xiàn)了明顯上升趨勢(shì)，故非常有必要對(duì)前列腺癌有所系統(tǒng)的了解。本稿總結(jié)了前列腺癌疾病、靶點(diǎn)及藥物的進(jìn)展情況，希望對(duì)大家有所幫助！

       1. 前列腺癌——主要篩查手段

       前列腺癌篩查手段有很多，各具特點(diǎn)，專(zhuān)家共識(shí)推薦前列腺特異性抗原(PSA)作為前列腺篩查的首要方式，并且明確了不推薦將PCA3檢測(cè)、P2PSA檢測(cè)、4Kscore檢測(cè)、前列腺健康指數(shù)、MRI檢查等作為前列腺癌篩查的常規(guī)手段；臨床上常用的前列腺癌的診斷方法包括以下幾種：

       直腸指檢

       既往有諸多指南和共識(shí)推薦直腸指檢作為前列腺癌的篩查手段。優(yōu)點(diǎn)：經(jīng)濟(jì)、安全；缺點(diǎn)：早期診斷價(jià)值低，敏感度不理想。

       血清PSA檢查

       當(dāng)前最為重要的標(biāo)志物，但其對(duì)前列腺癌的診斷仍然具有較大的異議，易出現(xiàn)假陽(yáng)性和假陰性。

       其他檢查

       一些新興的前列腺癌標(biāo)志物，如PCA3、P2PSA，4Kscore等各具特點(diǎn)，但這些新興標(biāo)志物以及影像學(xué)檢查方法并不適用于常規(guī)篩查人群，僅適用于特殊限定人群。

       2. 前列腺癌——高危人群

       我國(guó)對(duì)前列腺癌高危人群的劃分，通常包括如下幾點(diǎn):

       年齡＞50歲的男性

       前列腺是男性唯一終生保持生長(zhǎng)的器官，其增長(zhǎng)具有階段性，有4個(gè)不同的生長(zhǎng)時(shí)相，即出生2天～9歲和30～50歲為兩個(gè)緩慢生長(zhǎng)期，而10～30歲和50～80歲則為兩個(gè)快速生長(zhǎng)期。第二個(gè)快速生長(zhǎng)期為中老年時(shí)期，此期是前列腺增生和前列腺癌等的高發(fā)期。

       年齡＞45歲且有前列腺癌家族史的男性

       既往研究已證實(shí)，前列腺癌的發(fā)病與遺傳因素有關(guān)，如一級(jí)親屬患有前列腺癌那么本人患前列腺癌的幾率是無(wú)陽(yáng)性家族史的2～3倍;若一級(jí)親屬在60歲以前罹患前列腺癌，則其本人的患病的風(fēng)險(xiǎn)為正常人群的3倍。若有一級(jí)親屬中有兩人及以上罹患前列腺癌，則患病危險(xiǎn)度增至4倍。

       年齡＞40歲且基線(xiàn)PSA＞1μg/L的男性

       研究證實(shí)對(duì)于基線(xiàn)PSA較高的年輕患者，即使PSA在小于4的水平范圍內(nèi)，其后患病的概率比正常人群要高，并且由于PSA本身的缺陷，導(dǎo)致前列腺癌患者在進(jìn)行PSA檢測(cè)時(shí)，其檢測(cè)值可以出現(xiàn)各種水平，因此認(rèn)為PSA陽(yáng)性閾值(＞4μg/L)以下的前列腺癌患者易被漏診。

       3. 前列腺癌——基因篩查

       《NCCN前列腺癌臨床實(shí)踐指南》(2018.V4)指出，通過(guò)檢測(cè)BRCA1、BRCA2、ATM、PALB2及FANCA等DNA同源重組修復(fù)基因的胚系與體細(xì)胞基因突變，可以指導(dǎo)早期的鉑類(lèi)化療藥物使用以及參與包括PARP抑制劑等臨床試驗(yàn)。

       除BRCA1/2及ATM基因外，在轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者中還檢出CHEK2、RAD51D、ATR、NBN、GEN1、MRE11A、BRIP1及FAM175A等DNA修復(fù)基因胚系突變。

       除同源重組修復(fù)基因及DNA錯(cuò)配修復(fù)通路相關(guān)基因，研究發(fā)現(xiàn)前列腺癌患者中還會(huì)出現(xiàn)包括AR、PTEN、TP53、PI3K信號(hào)通路(PIK-3CA、PIK3R1、AKT1及AKT3)、WNT信號(hào)通路(APC、CTNNB1及RNF43)、細(xì)胞周期通路(RB1、CCND1、CDKN2A/B、CDKN1B及CDK4)、MAPK信號(hào)通路(BRAF、HRAS及K-ras)以及染色體重塑信號(hào)通路(KMT2A、KMT2C、KMT2D及KDM6A)等基因突變，但是由于藥物研發(fā)及相關(guān)靶向藥物在前列腺癌臨床應(yīng)用中的證據(jù)有限，對(duì)上述基因突變檢測(cè)的重要性有待進(jìn)一步臨床驗(yàn)證。

       其中，AR基因突變和擴(kuò)增值得關(guān)注。AR基因在局限性、轉(zhuǎn)移性非去勢(shì)抵抗及mCRPC患者中的突變/擴(kuò)增率分別為2%、4%和52%，提示其可能是形成CRPC的關(guān)鍵機(jī)制之一。根治性手術(shù)切除或放療可有效治療早期局限性前列腺癌，但多數(shù)患者最終會(huì)進(jìn)展至轉(zhuǎn)移性疾病。美國(guó)初診前列腺癌患者中有約4％～5％是轉(zhuǎn)移性疾病，約10％～12％是局部晚期。

       (NCCN推薦)

       4. 前列腺癌——信號(hào)通路

       PI3K-AKT-mTOR信號(hào)通路

       PI3K-AKT-mTOR信號(hào)通路參與細(xì)胞的生存、增殖、分化和血管生成，該信號(hào)通路是推動(dòng)CRPC發(fā)展的重要途徑之一。

       Wnt信號(hào)通路

       Wnt信號(hào)通路影響細(xì)胞的增殖和極性，促進(jìn)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化樣改變，調(diào)控著金屬蛋白酶和細(xì)胞外基質(zhì)所屬調(diào)控因子等與腫瘤轉(zhuǎn)移和進(jìn)展相關(guān)因子的表達(dá)。

       Hippo信號(hào)通路

       Hippo信號(hào)通路調(diào)控組織生長(zhǎng)，并調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化和凋亡。轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子YAP和TAZ是Hippo信號(hào)通路的主要效應(yīng)器，可以將腫瘤細(xì)胞重新編程為腫瘤干細(xì)胞，并刺激腫瘤的發(fā)生、進(jìn)展和轉(zhuǎn)移。

       Hh信號(hào)通路

       Hedgehog(Hh)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在前列腺癌的發(fā)生和進(jìn)展中具有重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，在前列腺癌中，Hh蛋白與其受體PTCH結(jié)合，導(dǎo)致原本受抑制的G蛋白偶聯(lián)樣受體Smo被激活，從而產(chǎn)生級(jí)聯(lián)信號(hào)參與調(diào)節(jié)上皮-間質(zhì)相互作用、細(xì)胞存活、細(xì)胞轉(zhuǎn)移和血管生成。

       Notch信號(hào)通路

       Notch信號(hào)通路由4個(gè)Notch受體、5個(gè)配體及下游靶基因構(gòu)成，該信號(hào)通路參與調(diào)控細(xì)胞生存、增殖、分化、凋亡及組織器官形成等多個(gè)過(guò)程。Notch信號(hào)通路功能多樣，在前列腺癌中同時(shí)具有致癌和抑癌作用，且其作用機(jī)制較為復(fù)雜。

       HOXB13信號(hào)通路

       HOXB13是一種特異性表達(dá)于前列腺的同源框蛋白，除通過(guò)調(diào)節(jié)AR靶基因的轉(zhuǎn)錄，介導(dǎo)雄激素發(fā)揮促進(jìn)前列腺癌細(xì)胞的增殖、分化和轉(zhuǎn)移等作用外，還可不依賴(lài)于雄激素而導(dǎo)致CRPC的發(fā)生，其機(jī)制可能在于：HOXB13通過(guò)抑制p21蛋白的表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞周期蛋白依賴(lài)性激酶(CDK)2活化，促使其下游底物RB蛋白磷酸化，之后導(dǎo)致E2F1轉(zhuǎn)錄因子被釋放，進(jìn)而導(dǎo)致E2Fs、p107和c-myc等癌基因表達(dá)，致使CRPC發(fā)生。

       Jak2-Stat5a/b信號(hào)通路

       Jak2-Stat5a/b信號(hào)通路在CRPC中發(fā)揮著重要作用。stat5a/b是一種潛在的細(xì)胞質(zhì)蛋白，它既是信號(hào)分子又是核轉(zhuǎn)錄因子，對(duì)于前列腺癌細(xì)胞在體外試驗(yàn)的生存及其在體內(nèi)試驗(yàn)異種移植腫瘤的生長(zhǎng)至關(guān)重要。

       (PI3K/AKT/mTOR pathway)

       5. 前列腺癌重要類(lèi)別——去勢(shì)抵抗性前列腺癌(CRPC)

       未經(jīng)治療的前列腺癌為激素依賴(lài)性腫瘤，主要與雄性激素的刺激有關(guān)。在前列腺癌發(fā)病的早期，手術(shù)去勢(shì)或內(nèi)分泌治療通過(guò)阻斷雄激素合成或阻斷雄激素與受體結(jié)合促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，從而達(dá)到治療目的，但經(jīng)過(guò)14～30個(gè)月后，幾乎所有患者都發(fā)展成去勢(shì)抵抗性前列腺癌(CRPC)。

       CRPC主要是指持續(xù)雄激素剝奪治療后疾病依然進(jìn)展的前列腺癌。臨床上主要表現(xiàn)為:血清睪酮處于去勢(shì)水平，連續(xù)3次(間隔至少2周)測(cè)得血清前列腺特異性抗原(PSA)升高，抗雄激素藥物撤退治療4周以上，二線(xiàn)內(nèi)分泌治療期間PSA進(jìn)展；骨或軟組織轉(zhuǎn)移病變有進(jìn)展。

       由激素依賴(lài)性前列腺癌轉(zhuǎn)變?yōu)镃RPC可能有以下幾種機(jī)制：1)雄激素受體(AR)過(guò)表達(dá);2)AR基因突變使受體高敏或配體結(jié)合域的特異性降低而致雄激素非依賴(lài)性；3)參與雄激素合成的關(guān)鍵酶表達(dá)水平上調(diào)致使局部雄激素濃度過(guò)高；4)生長(zhǎng)因子或細(xì)胞因子(如EGF、IGF-1、KGF、IL-6和IL-8等)對(duì)AR信號(hào)通路的活化；5)輔助活化因子(如SRC-1和TIF-2)表達(dá)異常。

       6. 前列腺癌——已上市藥物(大部分)

       Apalutamide(阿帕魯胺)

       Apalutamide(阿帕魯胺)，為雄激素受體(AR)抑制劑，由強(qiáng)生旗下楊森研發(fā)(最初由美國(guó)加利福尼亞大學(xué)研制，2009年授權(quán)給美國(guó)Aragon，2013年8月Aragon被強(qiáng)生收購(gòu))，獲FDA優(yōu)先審評(píng)資格，2018年2月獲FDA批準(zhǔn)上市，用于治療非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗前列腺癌，是FDA批準(zhǔn)的首個(gè)治療NM-CRPC的藥物，也是首個(gè)憑借無(wú)轉(zhuǎn)移生存期的臨床終點(diǎn)獲批上市的抗腫瘤新藥，商品名為Erleada。

       Padeliporfindi-potassium(帕利泊芬二鉀鹽)

       Padeliporfindi-potassium，由StebaBiotech研發(fā)，2017年11月獲歐洲EMA批準(zhǔn)上市，商品名為T(mén)ookad。Padeliporfindi-potassium是醫(yī)院進(jìn)行血管靶向光動(dòng)力治療(VTP)的光敏劑，用于治療低風(fēng)險(xiǎn)前列腺癌。

       RadiumRa223dichloride(二氯化鐳[223Ra])

       二氯化鐳[223Ra]，由Bayer研發(fā)，2013年5月獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，2013年11月獲歐洲EMA批準(zhǔn)上市，2016年3月獲日本PMDA批準(zhǔn)上市，由Bayer上市銷(xiāo)售，商品名Xofigo。二氯化鐳[223Ra]是一種含有**物質(zhì)鐳-223二氯化合物的**制劑，適用于有去勢(shì)抵抗性前列腺癌患者已發(fā)生癥狀性骨轉(zhuǎn)移但無(wú)已知內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的患者的治療。

       Enzalutamide(恩雜魯胺)年銷(xiāo)＞20億

       恩雜魯胺，由Medivation和安斯泰來(lái)(Astellas)合作研發(fā)，2012年8月獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，2013年6月獲得歐洲EMA批準(zhǔn)上市，2014年3月獲得日本PMDA批準(zhǔn)上市。由安斯泰來(lái)上市銷(xiāo)售，商品名為Xtandi。恩雜魯胺是雄激素受體抑制劑，能夠減少前列腺癌細(xì)胞的增值和誘導(dǎo)其死亡，該藥用于治療去勢(shì)抵抗性前列腺癌。

       Abiraterone Acetate(醋酸阿比特龍)年銷(xiāo)＞20億

       醋酸阿比特龍，由Johnson&Johnson研發(fā)，2011年4月獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，2011年9月獲得歐洲EMA批準(zhǔn)上市，2014年7月獲得日本PMDA批準(zhǔn)上市，強(qiáng)生負(fù)責(zé)其在美國(guó)和歐洲的上市銷(xiāo)售，并聯(lián)合阿斯利康在日本上市銷(xiāo)售，商品名均為Zytiga。醋酸阿比特龍是阿比特龍的前藥，一種雄激素生物合成抑制劑，可以抑制CYP17A1(17α-羥化酶/C17,20-裂解酶)。該藥與潑尼松聯(lián)用，用于治療轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌和轉(zhuǎn)移性高風(fēng)險(xiǎn)去勢(shì)敏感性前列腺癌。

       Sipuleucel-T

       Sipuleucel-T，最初由Dendreon Corporation(2018年5月被南京新百收購(gòu))研發(fā)，2010年4月獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，2013年10月獲歐洲EMA批準(zhǔn)上市。Provenge是一種自體外周血單核細(xì)胞(包括抗原遞呈細(xì)胞)，被批準(zhǔn)用于治療轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌。

       Cabazitaxel(卡巴他賽)

       卡巴他賽，由賽諾菲(Sanofi)公司研發(fā)，2010年6月獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，2011年3月獲得歐洲EMA批準(zhǔn)上市，2014年7月獲得日本PMDA批準(zhǔn)上市，賽諾菲負(fù)責(zé)該藥在上述各地上市銷(xiāo)售，商品名為Jevtana?？ò退愂且环N微管抑制劑，通過(guò)與微管蛋白結(jié)合來(lái)促進(jìn)其組裝成微管，同時(shí)可阻止已組裝完的微管解體，使微管穩(wěn)定，進(jìn)而抑制細(xì)胞的有絲分裂，和間期細(xì)胞功能的發(fā)揮。該藥與潑尼松(prednisone)聯(lián)用，用于治療既往以含多烯紫杉醇治療方案的激素難治性的轉(zhuǎn)移性前列腺癌。

       Degarelix Acetate(醋酸地加瑞克)

       醋酸地加瑞克，2008年12月獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，2009年2月通過(guò)歐盟EMA批準(zhǔn)，2012年6月獲得日本PMDA批準(zhǔn)，商品名Firmagon。地加瑞克是促性腺激素釋放激素(GnRH)受體拮抗劑，它與垂體GnRH受體可逆結(jié)合，因而降低促性腺激素和睪丸素釋放，可用于治療晚期前列腺癌患者。

       Abarelix(阿巴瑞克)

       阿巴瑞克，由GSK研發(fā)，2003年11月獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)。最初由葛蘭素史克在美國(guó)上市銷(xiāo)售，商品名為Plenaxis，之后授權(quán)給了Speciality European Pharma。阿巴瑞克是促性腺激素釋放激素(GnRH)拮抗劑，用于降低無(wú)其他可供選擇治療方法的晚期前列腺癌患者的睪丸激素水平。

       Bicalutamide(比卡魯胺)

       比卡魯胺，AZ研發(fā)，1995年2月在英國(guó)首次獲批，1995年10月獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，1999年3月獲日本PMDA批準(zhǔn)上市，由AZ在美國(guó)上市銷(xiāo)售，商品名為Casodex。比卡魯胺是一種非甾體雄激素受體抑制劑，通過(guò)與靶組織中的雄激素受體結(jié)合而競(jìng)爭(zhēng)性抑制雄激素，致使前列腺腫瘤的萎縮。該藥與促黃體生成素釋放激素(LHRH)類(lèi)似物聯(lián)合用藥，用于治療D2階段轉(zhuǎn)移性前列腺癌。

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