寶刀尚未老新劍已開(kāi)鋒——PD-1/PD-L1抑制劑的現狀和新機遇

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來(lái)源：藥渡

2019-04-01

2018年似乎是中國的PD-1/PD-L1年，2018年6月15日O藥（納武利尤單抗）上市破冰后僅一個(gè)月，K藥（帕博利珠單抗）也打開(kāi)了中國市場(chǎng)，國產(chǎn)藥企創(chuàng )新能力更是不俗，拓益（特瑞普利單抗）和達伯舒（信迪利單抗）在2018年末重磅亮相。

2018年似乎是中國的PD-1/PD-L1年，2018年6月15日O藥（納武利尤單抗）上市破冰后僅一個(gè)月，K藥（帕博利珠單抗）也打開(kāi)了中國市場(chǎng)，國產(chǎn)藥企創(chuàng )新能力更是不俗，拓益（特瑞普利單抗）和達伯舒（信迪利單抗）在2018年末重磅亮相。面對中國這一廣闊的市場(chǎng)，各家藥企紛紛加速了PD-1/PD-L1抑制劑的研發(fā)速度，欲在這塊大蛋糕上分一杯羹。新產(chǎn)品、新試驗、新適應癥，又會(huì )為腫瘤市場(chǎng)帶來(lái)怎樣的改變和沖擊呢？筆者總結了目前國內外上市的和部分在研的PD-1/PD-L1抑制劑，包括新型多靶點(diǎn)二代PD-1/PD-L1抑制劑，以及這些藥物在中國和世界范圍內開(kāi)展臨床試驗的情況，希望和大家一起共同學(xué)習探討。

一、PD-1/PD-L1抑制劑作用機制

近一個(gè)世紀以來(lái)，人們對抗癌癥的努力主要集中在“強化/提高”免疫激活機制——根據已知的免疫分子機制開(kāi)發(fā)各種類(lèi)型的免疫療法，通過(guò)調節控制免疫調節和免疫激活機制來(lái)“促進(jìn)”免疫激活，以提高抗腫瘤免疫應答的數量和質(zhì)量。這種通用方法的目的是激活和增強免疫反應，所以我們把這種方法稱(chēng)為“增強免疫療法”。這種“增強免疫療法”消除病毒和細菌等外來(lái)因素效果較好，但是對抗內生癌癥效果并不理想——往往既達不到客觀(guān)緩解，還會(huì )引發(fā)免疫相關(guān)副作用。因為癌癥與免疫反應的對抗并不僅僅是靠侵襲和體積快速增加等“物理襲擊”，更是借助“魔法攻擊”來(lái)延遲、改變甚至阻止抗腫瘤免疫，也就是我們所說(shuō)的“免疫逃逸機制”，這種機制通常會(huì )破壞人體內的抗腫瘤免疫力，導致腫瘤生長(cháng)失去控制。

因此阻斷這些免疫逃逸機制成為了癌癥免疫治療的新策略，這種新策略的目的是修復由于腫瘤誘導而失去的抗腫瘤免疫力，因此我們將其稱(chēng)為“癌癥免疫正常化療法”。第一個(gè)也是研究得最深入的免疫逃逸機制就是細胞程序性死亡（programmed cell death，PD）途徑。程序性死亡受體-1（programmed cell death protein- 1, PD- 1）是重要的免疫檢查點(diǎn)之一，通過(guò)與其兩個(gè)配體PD- L1和PD-L2的相互作用，促進(jìn)淋巴結內抗原特異性T細胞凋亡，同時(shí)抑制調節性T細胞凋亡，在維持機體免疫耐受中發(fā)揮至關(guān)重要的作用。腫瘤細胞及腫瘤微環(huán)境通過(guò)上調PD-L1 表達并與腫瘤特異的CD8+T 細胞表面的PD-1結合，來(lái)限制宿主的免疫反應，相當于達到“免疫逃逸”。在腫瘤微環(huán)境中，炎癥因子的刺激同樣可以誘導PD-L1和PD-L2的表達，其中IFN-γ是最重要的刺激因子。而能夠識別腫瘤抗原的活化腫瘤浸潤性T淋巴細胞則是IFN-γ的重要產(chǎn)生者，這一過(guò)程被稱(chēng)為“適應性免疫抵抗”。因為PD-1僅在活化的T細胞表達，因此PD-1介導的抑制性信號僅作用于已產(chǎn)生腫瘤特異性反應后的T細胞，即PD-1+CD8+T 細胞的功能被PD-1介導的抑制性信號阻斷，此過(guò)程被稱(chēng)為“腫瘤特異性的T細胞選擇性抑制”通俗來(lái)講，也就是腫瘤可以抑制對自己產(chǎn)生“殺意”的T細胞。應用PD-1免疫檢查點(diǎn)抑制劑后，將這一阻斷解除，腫瘤浸潤性CD8+T 細胞擴增，恢復了對腫瘤的識別和殺傷作用，達到抗腫瘤的效果。多個(gè)實(shí)驗表明：阻斷該途徑的療法能夠有效改善對多種腫瘤的抗腫瘤免疫應答[1,2]。

二、國內外已上市PD-1/PD-L1抑制劑

目前美國FDA和中國NMPA批準上市的PD-1抑制劑均有3種，PD-L1抑制劑美國上市3種，中國尚無(wú)PD-L1單抗上市。目前在中美上市的PD-1/PD-L1抑制劑如下：

上市最早的帕博利珠單抗和納武利尤單抗自2014年上市后銷(xiāo)售額便一路攀升，2017年當年銷(xiāo)售總額分別達3,809.00萬(wàn)美元和5,754.25萬(wàn)美元，目前在中國上市未滿(mǎn)一年，考慮到國內的廣大市場(chǎng)，2018年兩藥銷(xiāo)售總額可能會(huì )新上一個(gè)臺階。此前已在美國上市的avelumab、durvalumab和atezolizumab正在中國進(jìn)行上市臨床試驗，avelumab申請的適應癥是NSCLC一線(xiàn)治療、實(shí)體瘤和食管鱗癌，durvalumab申請的是SCLC、NSCLC、肝細胞癌和實(shí)體瘤，atezolizumab則是肝細胞癌、尿路上皮癌和前列腺癌。

特瑞普利單抗是首個(gè)在中國上市的中國自主研發(fā)的PD-1單抗，2018年12月17日獲批用于治療既往接受全身系統治療失敗后的不可切除或轉移性黑色素瘤患者。此次批準是基于已完成的中國晚期黑色素瘤II期研究有效性數據和7項臨床研究的安全性數據，臨床試驗結果顯示，治療既往接受全身系統治療失敗的不可切除或轉移性黑色素瘤患者的客觀(guān)緩解率達17.3%，疾病控制率達57.5%， 1年生存率達69.3%。目前該藥正在開(kāi)展與澤璟生物CM4307聯(lián)用治療晚期肝細胞癌的臨床研究，與CM082聯(lián)用治療既往未經(jīng)治療的局部進(jìn)展或轉移性黏膜黑色素瘤的臨床研究和聯(lián)合注射用紫杉醇（白蛋白結合型）治療首診IV期或復發(fā)轉移三陰性乳腺癌的臨床研究。

信迪利單抗是中國最新上市的PD-1單抗，批準用于至少經(jīng)過(guò)二線(xiàn)系統化療的復發(fā)或難治性經(jīng)典霍奇金淋巴瘤的治療。該藥上市前就因其相較O藥和K藥具有明顯更優(yōu)越的性?xún)r(jià)比而廣受期待，可以想象或許在上市初期即會(huì )迎來(lái)一波高開(kāi)高走。該藥也在擴展其他適應癥，2019年1月，信迪利單抗聯(lián)合卡培他濱和奧沙利鉑一線(xiàn)治療不可切除的局部晚期、復發(fā)/轉移性胃及胃食管交界處腺癌的Ⅲ期臨床（ORIENT-16）完成首例患者給藥。

三、國內外在研PD-1/PD-L1抑制劑

筆者整理了外企在研的17種PD-1抑制劑，其中只有諾華的Spartalizumab(PDR001)在華開(kāi)展了臨床試驗，此外也整理了國內自主研發(fā)的14種歸為中國1類(lèi)新藥的PD-1抗體。這31種PD-1抑制劑如下：

此外，筆者整理了外企在研的8種PD-L1抑制劑，其均未在華開(kāi)展臨床試驗。而整理的國內自主研發(fā)PD-L1抗體有13種，其中12種屬于中國一類(lèi)新藥，還有山東步長(cháng)制藥的CAMD-290處于臨床前研究階段。國內新藥中由邁博斯生物研發(fā)的MSB-2311是一種重組人源化和Fc改造的抗PD-L1單抗，與PD-L1的結合有獨特的pH依賴(lài)性，是全球第一個(gè)有pH依賴(lài)性抗原結合的治療性PD-L1抗體。所整理的21種PD-L1抗體如下：

不難看出，已經(jīng)獲批的PD-1/PD-L1抑制劑主要針對NSCLC、尿路上皮癌、黑色素瘤、非霍奇金淋巴瘤等，目前在研的藥物絕大多數則是針對實(shí)體瘤，其次是淋巴瘤。根據2019年國家癌癥中心最新報告，肺癌、肝癌、上消化系統腫瘤及結直腸癌、女性乳腺癌等依然是我國主要的惡性腫瘤。如果這些在研藥物最終的臨床試驗結果證明了對于這幾大腫瘤的明顯有效性，或許將面臨一個(gè)更廣闊的市場(chǎng)。

四、雙/多靶點(diǎn)二代藥物

PD-1抗體藥物雖然在多種癌癥治療中表現出良好的效果，但其尚存在許多不足，例如PD1單藥的一線(xiàn)總人群有效率只有大概20%-30%，起效時(shí)間較慢等，因此許多臨床試驗將PD-1/PD-L1與傳統的化療和放療聯(lián)合治療。此外，PD-1/PD-L1抗體藥物與其他細胞抗體藥物的聯(lián)合治療也是新的開(kāi)發(fā)方向。2018年11月28日Nature Reviews Drug Discovery上發(fā)表的《The cilinical trial landscape for PD1/PDL1 immune checkpoint inhibitors》指出，在2017年9月至2018年9月一年中活躍的臨床試驗有2250項，其中有1716項試驗的治療方案是PD-1/PD-1抗體與其他癌癥療法聯(lián)合，針對240種不同靶點(diǎn)，CTLA-4（cytotoxicT lymphocyte-associated antigen-4，細胞**T淋巴細胞相關(guān)抗原-4）是所有聯(lián)合靶點(diǎn)中最常見(jiàn)的[3]。但是雙藥聯(lián)合方案存在不良反應較大、價(jià)格高等明顯的缺點(diǎn)，研發(fā)靶向多位點(diǎn)的藥物成為了各大公司的研發(fā)熱點(diǎn)，近年多種靶向“PD-1/PD-L1+其他靶點(diǎn)”的二代藥物相繼進(jìn)入臨床試驗，其中還有不少的國產(chǎn)研發(fā)藥。筆者整理了國內外14種上市和在研多靶點(diǎn)特異性抗體，具體如下表所示：

在這些合作靶點(diǎn)中，CTLA-4是第一個(gè)被發(fā)現可用于腫瘤免疫治療的免疫檢查點(diǎn)，LAG-3主要表達于活化的T 細胞和NK細胞表面，可抑制Th1細胞增殖和IFN-γ、IL-2 和TNF-α等細胞因子的分泌，還可抑制CD8+ T細胞活性，抑制細胞**作用，同時(shí)還是調節性T 細胞發(fā)揮作用的必要因子，TIM-3也是重要的免疫調節因子[4]。理論上講，不同靶點(diǎn)的同時(shí)作用對與抗腫瘤免疫治療具有協(xié)同作用，然而是否能夠應用于臨床還要期待更多臨床試驗的結果。

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