1）Science封面論文揭示，高水平鉀可維持抗癌T細(xì)胞的“干細(xì)胞特性”
2）調(diào)節(jié)鉀可提高T細(xì)胞清除腫瘤的能力，這將對增強(qiáng)免疫療法療效非常關(guān)鍵
T細(xì)胞保護(hù)我們免受感染和腫瘤的危害，但有時(shí)，盡管存在腫瘤潤淋巴細(xì)胞(TILs，包括具有癌細(xì)胞殺傷能力的T細(xì)胞)，癌癥依然會(huì)生長、持續(xù)和轉(zhuǎn)移。這種免疫控制的不足是由TILs功能耗竭或反應(yīng)性低造成的。而TILs出現(xiàn)這種狀況與慢性抗原暴露、腫瘤特異性抗原表達(dá)不佳、缺氧、營養(yǎng)物質(zhì)或底物缺乏和/或腫瘤微環(huán)境(TME)中的其它抑制性機(jī)制密切相關(guān)。
圖片來源：Immunity
今年1月，來自瑞士的一個(gè)科學(xué)家團(tuán)隊(duì)發(fā)表在Immunity [1]上的一篇論文證實(shí)，免疫檢查點(diǎn)阻斷之所以能抗癌，不僅依賴于逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞耗竭，還依賴干細(xì)胞樣TIL亞群的增殖。具體來說，研究發(fā)現(xiàn)，同時(shí)表達(dá)了檢查點(diǎn)蛋白PD-1以及轉(zhuǎn)錄因子Tcf1的TILs（Tcf1+PD-1+TILs）既具有耗竭細(xì)胞的特征，也具有中央記憶細(xì)胞的特征。其中，Tcf1對Tcf1+PD-1+TILs的干細(xì)胞樣功能至關(guān)重要。消除Tcf1+PD-1+TILs這類細(xì)胞限制了腫瘤對免疫療法的響應(yīng)。因此，科學(xué)家們認(rèn)為，弄清維持TILs干性的機(jī)制可能會(huì)改善癌癥免疫療法。
圖片來源：Immunity
3月29日，美國NCI癌癥研究中心的科學(xué)家們在這方面取得了突破進(jìn)展。Nicholas Restifo博士領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)在Science雜志上發(fā)表了封面論文[2]，揭示了TME中細(xì)胞外鉀濃度是CD8+TILs耗竭和干性的決定性因素：鉀水平的升高使得T細(xì)胞保持著“干性”（stemness，干細(xì)胞樣特性），這與它們在免疫治療過程中消除癌癥的能力關(guān)系密切。
事實(shí)上，先前已有大量研究表明，TME中的T細(xì)胞受到代謝的限制，抑制了它們的抗癌活性，導(dǎo)致了癌癥進(jìn)展。Restifo博士2016年發(fā)表在Nature上[3]的一篇論文證實(shí)，垂死的腫瘤細(xì)胞釋放的高濃度鉀會(huì)限制TILs效應(yīng)T細(xì)胞的抗癌功能。這種離子失衡損傷了T細(xì)胞受體（TCR）驅(qū)動(dòng)的Akt–mTOR磷酸化和實(shí)現(xiàn)腫瘤清除的效應(yīng)程序。而在體外擴(kuò)增過程中，通過使腫瘤抗原特異性CD8+T細(xì)胞中鉀通道Kv1.3過表達(dá)來增加鉀外流可以改善過繼細(xì)胞療法治療黑色素瘤小鼠的結(jié)果：增強(qiáng)腫瘤清除，提高存活率。
令人意外的是，在這項(xiàng)新研究中，Restifo博士等發(fā)現(xiàn)，鉀水平的升高雖然抑制了抗腫瘤T細(xì)胞的效應(yīng)功能，但也觸發(fā)了T細(xì)胞的干細(xì)胞樣特征。
在腫瘤中，干細(xì)胞樣T細(xì)胞具有復(fù)制自己的能力，但它們不能“成長”為殺傷性免疫細(xì)胞。通過使T細(xì)胞保持在這種狀態(tài)，腫瘤可以避免被攻擊并繼續(xù)生長。這可以解釋，為什么盡管有似乎能對抗癌癥的T細(xì)胞存在，但腫瘤依然能生長。
暴露于高鉀條件下的T細(xì)胞在功能性熱量限制期間通過自噬循環(huán)利用營養(yǎng)物質(zhì)（圖片來源：Science）
機(jī)制分析顯示，鉀水平的升高會(huì)觸發(fā)T細(xì)胞的饑餓響應(yīng)，這與自噬和代謝重塑（metabolic remodeling，包含mTOR信號(hào)降低、能量傳感器AMPK激活以及線粒體代謝增強(qiáng)）有關(guān)。而在高鉀濃度下，T細(xì)胞營養(yǎng)物質(zhì)吸收減少會(huì)導(dǎo)致一種功能性的熱量限制狀態(tài)。這種狀態(tài)可以延長細(xì)胞壽命，誘導(dǎo)自噬，提高線粒體質(zhì)量控制，支持的干細(xì)胞活性，改善免疫功能，并抑制惡性轉(zhuǎn)化。
鉀促進(jìn)T細(xì)胞干性：由垂死的腫瘤細(xì)胞向TME中釋放的高水平鉀離子誘導(dǎo)了一種影響T細(xì)胞表觀遺傳修飾的熱量限制和代謝重塑狀態(tài)。這種狀態(tài)抑制了淋巴細(xì)胞效應(yīng)程序，促進(jìn)了干性的形成，可幫助改善過繼細(xì)胞轉(zhuǎn)移療法的療效。
此外，新研究發(fā)現(xiàn)，在高鉀條件下，增殖的T細(xì)胞中線粒體乙酰輔酶A (AcCoA)增加了，但核質(zhì)AcCoA減少了。而升高的胞外鉀濃度對AcCoA的這種調(diào)節(jié)影響了與T細(xì)胞功能有關(guān)的表觀遺傳機(jī)制。
這張圖描述了T細(xì)胞分化以及鉀在維持T細(xì)胞干性方面的作用（圖片來源：Science）
那么，如何利用腫瘤內(nèi)的這類干細(xì)胞樣T細(xì)胞呢？
研究中，Restifo博士等從腫瘤中分離出了具有干性的T細(xì)胞，然后讓它們在實(shí)驗(yàn)室中大量生長，再進(jìn)行回輸治療。這就像最初的過繼細(xì)胞轉(zhuǎn)移免疫療法。研究顯示，通過這種途徑，干細(xì)胞樣T細(xì)胞能夠分化為攻擊腫瘤的殺傷性T細(xì)胞。
接著，科學(xué)家們調(diào)查了在高鉀環(huán)境下能否保持T細(xì)胞的干性，從而用于治療。結(jié)果顯示，與在正常鉀水平環(huán)境下生長的T細(xì)胞相比，在高鉀環(huán)境下生長的T細(xì)胞被回輸?shù)叫∈篌w內(nèi)后，縮小原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的效果更好。研究還發(fā)現(xiàn)，當(dāng)暴露于高濃度的鉀中時(shí)，從患者腫瘤中分離出的T細(xì)胞以及基因工程改造的抗癌T細(xì)胞都具有更高水平與持續(xù)生長和改善免疫療法相關(guān)的標(biāo)志物。
最后，研究團(tuán)隊(duì)還證明，當(dāng)他們在小鼠中使用特定的藥物來模擬鉀對T細(xì)胞的影響時(shí)，這種方法提高了T細(xì)胞繼續(xù)生長和消除腫瘤的能力。這意味著，這種藥物可能被用于誘導(dǎo)T細(xì)胞的干性，以作為增強(qiáng)癌癥免疫治療的一種策略。
據(jù)悉，接下來，Restifo博士等將開展相關(guān)的臨床試驗(yàn)。
總結(jié)
近幾年，以免疫檢查點(diǎn)抑制劑和CAR-T為代表的免疫療法在一些癌癥患者中產(chǎn)生了顯著的療效，但這些療法的作用都受抗癌T細(xì)胞壽命的限制。腫瘤中的抗癌T細(xì)胞會(huì)逐漸進(jìn)入耗竭狀態(tài)或死亡，導(dǎo)致療效不佳或復(fù)發(fā)等問題。因此，科學(xué)家們一直在想辦法使用于免疫治療的T細(xì)胞存活更久，甚至讓它們能復(fù)制和生長。
這篇最新發(fā)表的Science論文提出了提高T細(xì)胞干性的新方法，表明將T細(xì)胞暴露于高鉀環(huán)境或用藥物處理模擬高鉀效應(yīng)有望使癌癥免疫治療更加有效。這也是調(diào)節(jié)代謝改善免疫療法的又一項(xiàng)新突破。
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