2018年，阿斯利康IMED生物技術(shù)部門(Innovative Medicines and Early Development Biotech Unit)執(zhí)行副總裁Mene Pangalos博士曾在著名期刊《Nature Reviews DrugDiscovery》發(fā)表了一篇文章，回顧了“5R框架”是如何僅僅用了五年時間幫助阿斯利康將完成3期臨床試驗(yàn)的藥物比例從4％(2010年數(shù)據(jù)，低于5%的行業(yè)平均值)提高到了19％(2016年數(shù)據(jù))的[1]。今天，筆者通過Agios研發(fā)的已成功上市的全球首例mIDH1抑制劑AG-120(TIBSOVO?)來闡述下“5R框架”具體的內(nèi)涵，期望對國內(nèi)研發(fā)型公司也有一定的啟發(fā)和借鑒意義。
施行“5R框架”前后項(xiàng)目成功率對比。
一、正確的靶點(diǎn)
阿斯利康認(rèn)為靶點(diǎn)不在多而在精，項(xiàng)目成功的首要條件是需要正確的靶點(diǎn)，深刻理解靶點(diǎn)的生物學(xué)功能和“成藥性”即靶標(biāo)與疾病的是否強(qiáng)關(guān)聯(lián)，如果沒有“正確”的靶點(diǎn)，再完美的化合物也不能變成藥物。再者，啟動項(xiàng)目前應(yīng)全面對靶點(diǎn)的差異化、市場價值及可預(yù)測的生物標(biāo)記物等維度進(jìn)行全面評估。
異檸檬酸脫氫酶(Isocitrate dehydrogenase，IDH)是參與細(xì)胞能量代謝的三羧酸循環(huán)中的限速酶，催化異檸檬酸氧化脫羧生成α-酮戊二酸(α-Ketoglutarate，α-KG)及CO2。而IDH突變是一些組織癌變的原因之一，如急性骨髓性白血病(AML)、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、軟骨肉瘤和膽管癌等中均發(fā)現(xiàn)了IDH1和IDH2突變。腫瘤細(xì)胞中IDH突變(IDH1m和IDH2m)會導(dǎo)致其正常功能缺失，并將α-KG轉(zhuǎn)化為致癌代謝物2-羥基戊二酸(2HG)，2HG積累會導(dǎo)致組蛋白或DNA甲基化，阻止正常細(xì)胞的分化，從而導(dǎo)致癌變[2]。在6-10%的AML患者中，突變的IDH1酶阻礙了正常的造血干細(xì)胞分化，導(dǎo)致AML的發(fā)生[3]。另外，臨床上已驗(yàn)證mIDH2抑制劑和mIDH1/ mIDH2雙抑制劑的有效性和安全性。因此，綜上所述選擇性的mIDH1為具有差異化的正確靶點(diǎn)。
IDH信號通路。圖片來自網(wǎng)絡(luò)。
二、正確的組織
“正確的組織”包含兩方面概念：藥代動力學(xué)特征和藥效評價。正確理解化合物的吸收、分布、代謝、排泄(ADME)和安全性數(shù)據(jù)以及化合物在靶組織的暴露及相應(yīng)的生物標(biāo)志物與PK屬性之間的關(guān)系對選擇臨床候選化合物至關(guān)重要。
在發(fā)現(xiàn)AG-120之前，來自Agios制藥公司的研究人員從高通量篩選中發(fā)現(xiàn)了化合物AGI-5198，雖在體外和體內(nèi)表現(xiàn)出抑制mIDH1依賴的膠質(zhì)瘤細(xì)胞增殖的活性，但其代謝穩(wěn)定性較差，最終未進(jìn)入后期評價。研究人員經(jīng)過研究代謝產(chǎn)物，發(fā)現(xiàn)環(huán)己基、咪唑及苯環(huán)上甲基是易代謝位點(diǎn)，后續(xù)對其進(jìn)行優(yōu)化得到AGI-14100，酶學(xué)和細(xì)胞活性以及肝微粒穩(wěn)定性都顯著提高，但意外發(fā)現(xiàn)其對hPXR有較強(qiáng)激動作用(1uM激動70%的hPXR)，這表明會對CYP3A4產(chǎn)生較強(qiáng)的誘導(dǎo)效應(yīng)。經(jīng)過大量SAR研究，發(fā)現(xiàn)關(guān)鍵參數(shù)——極性(tPSA)與肝清除率成正相關(guān)，而與hPXR激動成負(fù)相關(guān)。最終經(jīng)過優(yōu)化發(fā)現(xiàn)了AG-120，具有適中的極性，同時滿足不能誘導(dǎo)CYP3A4和良好的肝微粒穩(wěn)定性。PK也驗(yàn)證其在大鼠/狗/食蟹猴種屬之間都有較低的清除率、較長的半衰期和較好的口服生物利用度，對2-HG生成的抑制也呈計量依賴性[4]。
AG-120優(yōu)化過程與“正確的組織”緊密相關(guān)。圖片來源：ref.4
三、正確的安全性
安全是藥物的前提條件，也是“5R框架”的核心要素。整合臨床前候選化合物的體外和體內(nèi)安全性數(shù)據(jù)，有助于及早發(fā)現(xiàn)安全性信號以量化藥物對人體風(fēng)險系數(shù)。可以通過計算機(jī)輔助、生物工程芯片和體外的實(shí)驗(yàn)(細(xì)胞、3D肝 臟和人類干細(xì)胞生成的心肌細(xì)胞模型等)對化合物進(jìn)行安全性評價，以理解對正常的細(xì)胞或組織產(chǎn)生安全風(fēng)險的潛在可能性。
研究發(fā)現(xiàn)AG-120在高濃度下(100uM)對人類主要的脫氫酶都沒有抑制活性，并且能誘導(dǎo)mIDH1-R132H和mIDH1-R132C骨髓細(xì)胞分化，而對IDH1-WT無此作用。在一個73人的一期臨床試驗(yàn)中，72人療效可評價，主要副作用是惡心、嘔吐、腹瀉、食欲下降、味覺障礙等，只有2人出現(xiàn)3級副作用，表明AG-120有較高的安全性。
AG-120安全性評價。圖片來源：ref.4
四、正確的患者
生物標(biāo)志物與病人的有效選擇和招募關(guān)系密切，近年來致癌驅(qū)動突變是臨床試驗(yàn)中被廣泛使用的選擇性生物標(biāo)志物。例如，AKT1和PIK3CA突變的患者是AKT抑制劑(AZD5363和MK-2206)和PI3K抑制劑(GDC0941和BYL719)的用藥人群的篩選指標(biāo)；PD-L1表達(dá)量大于50%的患者更有可能從PD-1單抗中獲益。
在一項(xiàng)早期的I/II臨床試驗(yàn)中，研究人員招募了125名復(fù)發(fā)性或難治性IDH1突變的AML患者。在接受至少6個月的治療后，達(dá)到完全緩解(CR)或部分血液學(xué)緩解(CRh)的患者比例為30.4%，其中CR為21.6%，CRh為8.8%。此外，這些患者的中位緩解期為8.2個月，完全緩解患者的中位緩解期為9.3個月。總體緩解率為41.6%?；诹己玫呐R床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，該藥于2018年7月20日獲美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)上市。
五、正確的商業(yè)潛力
阿斯利康認(rèn)為，許多公司(包括5R實(shí)施之前的他們)開展的項(xiàng)目都過分地被所謂的商業(yè)價值所驅(qū)使，而不是基于科學(xué)信心，結(jié)果不出意外的導(dǎo)致中晚期臨床試驗(yàn)上的失敗?，F(xiàn)在研發(fā)項(xiàng)目的臨床早期，阿斯利康的科學(xué)委員花很少時間去預(yù)測銷售峰值，而是更聚焦于如何產(chǎn)生更好的安全性和有效性的數(shù)據(jù)以推出一個具有差異化的藥物。只有當(dāng)一個項(xiàng)目進(jìn)入3期臨床時，才需要進(jìn)行完整的商業(yè)評估，分析患者群體的大小，未滿足的醫(yī)療需求，競爭環(huán)境和可能的商業(yè)銷售預(yù)測等。
目前，AG-120上市不到一年，尚無銷售數(shù)據(jù)可查。但I(xiàn)DH1突變在AML、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、軟骨肉瘤和膽管癌中都有較高的比例，AG-120在此領(lǐng)域?qū)儆趂irst-in-class，且2019年AG-120聯(lián)合阿扎胞苷治療新診斷IDH1突變AML的Ib期臨床中表現(xiàn)出更優(yōu)秀的治療效果，如果能擴(kuò)大的其他適應(yīng)癥其商業(yè)價值預(yù)期會很豐厚。
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