胰 腺癌因其發(fā)生率高、生存期短的特點(diǎn)而被人們稱(chēng)之為“癌癥之王”。一般胰 腺癌患5年的存活率僅為8%，目前為止還未找到有效的治療手段。近日，Nature雜志上發(fā)表了一篇研究稱(chēng)，德克薩斯大學(xué)的研究人員可能發(fā)現了治療胰 腺癌的新潛在治療靶點(diǎn)。
作為資深作者和首席科學(xué)官兼基因組醫學(xué)教授的Giulio Draetta博士，開(kāi)發(fā)出一種先進(jìn)的方法用于追蹤胰 腺癌細胞，了解癌細胞是如何重新排列其表面的蛋白質(zhì)的。
在90%以上的胰 腺導管腺癌中都存在一種叫做KRAS的蛋白質(zhì)。通過(guò)Giulio Draetta博士的追蹤法，研究人員發(fā)現了一種稱(chēng)為syndecan-1（SDC1）的蛋白質(zhì)，它會(huì )響應來(lái)自突變體KRAS的信號移動(dòng)到細胞表面。
SDC1蛋白質(zhì)是促進(jìn)胰 腺癌細胞生長(cháng)的關(guān)鍵
該研究進(jìn)一步解釋了SDC1在細胞表面的定位對于胰 腺癌細胞上調巨胞飲是至關(guān)重要的，它能調節巨噬細胞增多癥，促使胰 腺癌細胞生長(cháng)，可以說(shuō)SDC1蛋白質(zhì)是維持癌細胞生存與發(fā)展更的關(guān)鍵。所謂巨胞飲是細胞攝取營(yíng)養物質(zhì)及其它液相大分子的特殊途徑，參與免疫反應、病原菌侵襲等重要生物學(xué)過(guò)程。近年來(lái)發(fā)現癌細胞可以通過(guò)巨胞飲的方式攝取胞外蛋白質(zhì)及脂類(lèi)代謝產(chǎn)物作為營(yíng)養來(lái)源，而阻斷胞飲作用可抑制腫瘤生長(cháng)。
盡管研究人員早已知道，突變KRAS在胰 腺癌中有激活巨胞飲作用，但控制這一過(guò)程的分子機制仍是一個(gè)謎。Draetta博士的研究小組提供的證據表明，SDC1響應來(lái)自KRAS的信號，積聚在細胞表面并誘導該途徑。
Draetta說(shuō)：“到目前為止，對大細胞增多癥的藥物抑制還沒(méi)有完成，針對SDC1在調節KRAS驅動(dòng)的胰 腺癌中巨噬細胞增多癥中的關(guān)鍵作用，我們將進(jìn)行靶向治療干預的探索。”
KRAS信號誘導SDC1蛋白質(zhì)積聚
細胞表面或“表面體”是動(dòng)態(tài)的，細胞膜隨著(zhù)來(lái)自細胞和外部環(huán)境的信號而移動(dòng)。在癌細胞中，基因突變會(huì )給細胞嚴格的指令，讓它們優(yōu)先選擇支持其不受控制生長(cháng)的途徑。
很多致癌過(guò)程都是在細胞表面開(kāi)始的，其中KRAS在物理上和功能上相互作用，可直接發(fā)出對惡性轉化和腫瘤維持至關(guān)重要的信號，直到現在對胰 腺癌表面小體復雜性的認識仍然存在著(zhù)技術(shù)上的局限性。在KRAS信號傳導的情況下，胰 腺癌表面組的功能和組成的遺傳控制仍然很大程度上未被探索。
功能表面組分析將SDC1標識為胰 腺癌依賴(lài)的表面蛋白 DOI: 10.1038/s41586-019-1062-1
Draetta的團隊認為，對KRAS突變如何重新優(yōu)先考慮細胞膜功能的詳細了解，將揭示 胰 腺癌細胞生存途徑的關(guān)鍵新細節。
由于KRAS突變在胰 腺導管腺癌中如此頻繁，研究人員設計了一種方法來(lái)研究胰 腺癌模型中的細胞表面，在該模型中KRAS可以開(kāi)啟或關(guān)閉。
研究人員發(fā)現，細胞表面的蛋白質(zhì)隨著(zhù)KRAS的表達而發(fā)生顯著(zhù)的變化，而在表達KRAS時(shí)，SDC1是最豐富的蛋白質(zhì)之一。這是KRAS指示SDC1穿過(guò)細胞在表面完成其工作的第一個(gè)直接證據。通過(guò)使用不同的方法來(lái)阻止SDC1整合到細胞膜上，即使SDC1可能存在于細胞內，它也只會(huì )在細胞吞噬細胞表面時(shí)上調微小細胞增多癥。
藥物開(kāi)發(fā)的困境
盡管了解KRAS在維持胰 腺癌細胞存活方面的重要性，但研究人員在靶向KRAS方面遇到了困難。目前臨床上還沒(méi)有一種藥物能夠完全阻斷KRAS信號，從而殺死癌細胞。SDC1在KRAS的控制下作用為胰 腺癌細胞提供能量，可以使具有這種侵襲性突變的腫瘤通過(guò)靶向SDC1來(lái)治療，并且其在細胞表面上的存在可能使其更容易受到治療干預。
Draetta說(shuō):“我們認為，細胞表面是一個(gè)令人興奮的地方，可以尋找更多線(xiàn)索，了解癌細胞與正常細胞的根本區別。目前，針對SDC1的單克隆抗體正在對多發(fā)性骨髓瘤進(jìn)行檢測，這一科學(xué)步驟可能為胰 腺癌的類(lèi)似治療開(kāi)辟臨床研究。”
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