羅氏Kadcyla國內申請上市國內ADC空白何時(shí)能填補？

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來(lái)源：新浪醫藥新聞

2019-03-29

3月27日，羅氏靶向抗癌藥Kadcyla（trastuzumab emtansine，恩美曲妥珠單抗）在中國的上市申請獲得CDE承辦，受理號為JXSS1900013。

Kadcyla是一種HER2靶向療法，于2013年獲批上市，是首個(gè)也是唯一一個(gè)獲批作為單一制劑用于治療既往已接受赫賽汀和紫杉烷化療（單獨或聯(lián)合治療）的HER2陽(yáng)性轉移性乳腺癌患者的抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）。該藥由曲妥珠單抗（trastuzumab，赫賽汀活性藥物成分）與ImmunoGen公司細胞毒制劑DM1通過(guò)一種穩定的鏈接子二聯(lián)而成，將DM1遞送至HER2陽(yáng)性乳腺癌細胞。

開(kāi)發(fā)難度大，ADC研究不明朗

抗體偶聯(lián)藥物（Antibody-drug conjugates，ADC）是通過(guò)一個(gè)化學(xué)鏈接將具有生物活性的小分子藥物連接到單抗上，單抗作為載體將小分子藥物靶向運輸到目標細胞中。

雖然ADC的發(fā)現將抗體的特異性和小分子的高殺傷性結合在一起，旨在擺脫高殺傷力小分子藥物嚴重的副作用，但是由于A(yíng)DC藥物結構復雜，且不同ADC藥物設計之間存在較大差異，即使同一靶點(diǎn)的不同藥物，由于識別位點(diǎn)、連接位點(diǎn)、連接子及所連接小分子的不同，其**的差異顯而易見(jiàn)。

2000年，全球首個(gè)抗體偶聯(lián)藥物Mylotarg被FDA批準用于治療急性粒細胞白血病，該藥由輝瑞開(kāi)發(fā)。但由于偶聯(lián)技術(shù)、靶向性、有效性等受限，完整的抗體偶聯(lián)藥物在血液不穩定，導致致死性**的產(chǎn)生，被迫于2010年撤市。

Mylotarg的撤市為本就不明朗的ADC藥物研究更蒙上了一層陰影。不過(guò)，Mylotarg撤市期間，又有3款ADC藥物先后獲得FDA批準上市：

2011年，武田/Seattle Genetics聯(lián)合開(kāi)發(fā)的Adcetris（brentuximab vedotin）獲得FDA批準用于治療霍奇金淋巴瘤；

2013年，羅氏的Kadcyla（ado-trastuzumab emtansine）獲得FDA批準用于治療HER2+乳腺癌；

2017年8月，惠氏/輝瑞的Besponsa（inotuzumab ozogamicin）獲得FDA批準用于單藥治療復發(fā)或難治性的CD22+成人B細胞前驅急性淋巴細胞白血病。

2017年9月，Mylotarg再度獲得FDA批準用于治療新確診的CD33+成人急性髓性白血病，以及對初始治療無(wú)應答的2歲以上兒童的難治性CD33+成人急性髓性白血病。Mylotarg重獲新生也讓目前市場(chǎng)上的ADC藥物達到了4個(gè)，輝瑞也是同時(shí)擁有2款ADC藥物的企業(yè)。

自2000年首個(gè)ADC藥物上市至今，僅有4款ADC藥物上市，其開(kāi)發(fā)難度可想而知，試驗失敗的消息更是時(shí)有傳出。就在本月初，ImmunoGen宣布其在研ADC新藥Mirvetuximab Soravtansin治療III期臨床試驗未能抵達主要終點(diǎn)。繼Eisai和Merck & Endocyte后，Immunogen不幸成為第三家在靶點(diǎn)葉酸受體α上栽跟頭的公司。

上藥&復旦張江領(lǐng)銜國內ADC研究

目前國內在A(yíng)DC藥物的研究方面進(jìn)展較快的企業(yè)是上海醫藥和復旦張江共同開(kāi)發(fā)的注射用重組抗HER2人源化單克隆抗體-MCC-DM1偶聯(lián)劑（B003）。

B003由上海醫藥全資子公司上海交聯(lián)藥物研發(fā)有限公司聯(lián)合開(kāi)發(fā)，于2014年7月啟動(dòng)立項，2017年4月完成臨床前研究，向國家藥監局提交臨床試驗申請。2017年6月30日，該藥物臨床試驗申請獲得國家藥監局正式受理，并于2018年4月收到藥物臨床試驗批件。

2019年3月21日，上海醫藥首次公示恩美曲妥珠單抗（B003）臨床試驗方案，登記號CTR20190405，該I期臨床計劃在HER2陽(yáng)性的乳腺癌患者中展開(kāi)。主要研究目的為評估B003在HER2陽(yáng)性的轉移或復發(fā)性乳腺癌患者中的劑量限制性**（DLT）和耐受劑量（MTD）；評估B003在HER2陽(yáng)性的轉移或復發(fā)性乳腺癌患者中的安全性和耐受性。次要研究目的為評估B003在HER2陽(yáng)性的轉移或復發(fā)性乳腺癌患者中的藥代動(dòng)力學(xué)特征，免疫原性，初步療效，確定B003在后期研究中的推薦劑量。該臨床試驗進(jìn)展值得后續關(guān)注！

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