就在幾個(gè)月前，DeepMind推出了AlphaFold系統，這個(gè)被稱(chēng)為生物界“AlphaGo”的系統能夠預測并生成蛋白質(zhì)3D結構。而近日，來(lái)自MIT的研究人員開(kāi)發(fā)了一個(gè)新的研究模型，能夠直接預測氨基酸鏈片段是如何決定蛋白質(zhì)功能的。這一發(fā)現可以幫助研究人員設計和測試新的蛋白質(zhì)，從而用于藥物研發(fā)和生物學(xué)研究。
我們都知道，蛋白質(zhì)是維持我們生命所必需的龐大而復雜的物質(zhì)。蛋白質(zhì)具體能完成什么樣的功能，主要取決于它獨特的三維結構。因此了解蛋白質(zhì)的結構，對于預測其對某些藥物的反應來(lái)說(shuō)，是一個(gè)非常重要的環(huán)節。
然而，盡管有了數十年的研究和多種成像技術(shù)的輔助，我們仍然只了解到了無(wú)數蛋白質(zhì)結構中的很小一部分，還有很多未知結構的蛋白質(zhì)功能尚未揭曉。針對這一情況，來(lái)自MIT的研究人員開(kāi)發(fā)出了一種方法，“學(xué)習”了蛋白質(zhì)序列中每個(gè)氨基酸位置上容易計算的表征。隨后，研究人員將這些表征輸入機器學(xué)習模型，讓模型直接預測單個(gè)氨基酸片段的功能，而無(wú)需任何蛋白質(zhì)結構的數據。
首先，研究人員使用了來(lái)自蛋白質(zhì)結構分類(lèi)數據庫（SCOP）的約22000種蛋白質(zhì)，將這些蛋白質(zhì)按照結構和氨基酸序列的相似性進(jìn)行分類(lèi)，并對機器學(xué)習模型進(jìn)行訓練。對于每一對蛋白質(zhì)，研究人員都會(huì )根據其SCOP類(lèi)別計算出一個(gè)結構相似性評分。然后，研究人員將隨機的蛋白質(zhì)結構對及其氨基酸序列輸入機器學(xué)習模型，通過(guò)編碼器將它們轉換成數值表示出來(lái)，稱(chēng)為嵌入（embedding）。每個(gè)嵌入都包含了一對氨基酸序列的相似性信息。
該模型將兩個(gè)嵌入對齊，然后計算出相似度評分，以預測其代表的蛋白質(zhì)三維結構的相似性。然后，計算機會(huì )將這一評分與真實(shí)的SCOP相似性評分進(jìn)行比較，并向編碼器發(fā)送反饋信號。如果模型的預測分數與真實(shí)分數相差較遠，則會(huì )進(jìn)行一定的調整。
同時(shí)，該模型預測了每次嵌入的“接觸圖”（contact map），即每個(gè)氨基酸與該蛋白質(zhì)中其他氨基酸的距離，并將其預測的接觸圖與來(lái)自SCOP的已知接觸圖進(jìn)行比較，然后向編碼器發(fā)送反饋信號。這一步驟有助于模型更好地明確氨基酸在蛋白質(zhì)結構中的確切位置，從而進(jìn)一步了解每個(gè)氨基酸的功能。
對于某個(gè)氨基酸鏈，該模型可以為三維結構中的每個(gè)氨基酸位置生成一個(gè)嵌入。然后，機器學(xué)習模型可以使用這些序列嵌入，根據其預測的三維結構接觸圖，來(lái)準確預測每個(gè)氨基酸的功能。在一個(gè)應用實(shí)例中，研究人員使用該模型預測有哪些蛋白質(zhì)可以通過(guò)細胞膜，其預測結果比現有的先進(jìn)模型還要更加準確。
接下來(lái)，研究人員計劃將該模型應用到更多的預測任務(wù)中，例如弄清楚哪些序列片段可以與小分子結合，這對于藥物研發(fā)工作來(lái)說(shuō)是至關(guān)重要的。研究人員表示，這項研究最終將可以應用于人類(lèi)健康和藥物基因組學(xué)，因為它有助于檢測破壞蛋白質(zhì)結構的有害突變。
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