“大藥廠(chǎng)”多年來(lái)一直致力于生產(chǎn)琳瑯滿(mǎn)目的創(chuàng )新型藥物。對于他們而言，基因療法可能是誕生下一個(gè)“奇跡”的地方。基因療法，顧名思義，就是用正常基因取代有缺陷基因的一種治療方式，目前已經(jīng)成為數百種遺傳性疾病的潛在治療方法，比如血友病和肌肉萎縮癥等。

       以ZFN（鋅指核酸內切酶）和TALEN（類(lèi)轉錄激活因子效應物核酸酶）為代表的序列特異性核酸酶技術(shù)能夠高效率地進(jìn)行定點(diǎn)基因組編輯，在基因研究、基因治療和遺傳改良等方面展示出了巨大的潛力。CRISPR/Cas9是繼這兩種技術(shù)之后出現的第三代“基因組定點(diǎn)編輯技術(shù)”。無(wú)論是興奮還是恐懼，幾乎所有人都期待看到基因療法治愈一系列疾病的奇跡，跨國藥企自然是不愿意錯過(guò)該領(lǐng)域。

       已上市的基因療法（圖片來(lái)自智銀醫藥）

       1、跨國藥企如何布局基因療法？

       鑒于巨大的應用潛力和廣闊的商業(yè)市場(chǎng)，跨國巨頭在基因治療領(lǐng)域展開(kāi)角逐。

       3月8日，羅氏宣布以每股114.50美元（總額48億美元，溢價(jià)122%）收購罕見(jiàn)眼病和血友病的基因療法制造商Spark Therapeutics。3月11日，Biogen也宣布將以約8億美元的金額收購總部位于英國倫敦的基因療法公司Nightstar Therapeutics。3月25日，賽默飛世爾宣布以約17億美元現金收購專(zhuān)注于基因和細胞療法的病毒載體制造領(lǐng)域領(lǐng)導者Brammer Bio。

       如果往前追溯，諾華在2018年4月也以每股218美元（總額87億美元，溢價(jià)88%）收購了AveXis，后者是脊髓性肌萎縮（SMA）基因療法的制造商。

       除了“買(mǎi)買(mǎi)買(mǎi)”，跨國藥企布局基因療法的另一種方式就是與基因編輯新銳達成“開(kāi)發(fā)或商業(yè)化”的合作協(xié)議。比如，3月21日，輝瑞宣布將支付5100萬(wàn)美元的首付款（整個(gè)合作金額可達6.3億美元）與法國基因療法公司Vivet進(jìn)行合作。今年2月，德國默克為了進(jìn)一步推進(jìn)基于基因編輯的藥物研發(fā)，與Vertex 達成獨家研發(fā)許可協(xié)議。前者曾于2017年以2.3億美元的價(jià)格從Vertex引進(jìn)了兩種化合物，最新的協(xié)議是增加了兩種化合物的開(kāi)發(fā)權益，不過(guò)具體價(jià)格未披露。

       諾華曾與Spark達成協(xié)議，在歐洲市場(chǎng)推出Luxturna，該產(chǎn)品在美國的定價(jià)約85萬(wàn)美元/年，2018年創(chuàng )造了2700萬(wàn)美元的收入。諾華從AveXis公司獲得的一次性基因療法Zolgensma有望在2019年獲批，目前該產(chǎn)品已提交美國FDA和歐盟EMA審查。諾華在2019JP摩根上曾表示，Zolgensma的定價(jià)預計在400萬(wàn)美元左右，這有可能是史上最昂貴的治療產(chǎn)品。

       盡管基因療法的定價(jià)昂貴，但是其商業(yè)潛力是巨大的。數據顯示，目前全球有5000多種罕見(jiàn)性疾病是由單一基因突變引起的，從而可以進(jìn)行靶向“基因”的定點(diǎn)治療。分析師預測，盡管個(gè)別疾病的患者人數有限，鑒于其高定價(jià)，很多療法仍有可能產(chǎn)生10億美元甚至更高的銷(xiāo)售收入。

       有投資者表示，“盡管與基因編輯相關(guān)的科學(xué)已有數十年的研究歷史，但大規模投資基因療法卻是這兩年才開(kāi)始的浪潮。大型制藥公司正在蘇醒，并認為基因療法是一項真正的技術(shù)，患者的需要在那里。”

       如果把眼光收回國內，除了國家藥品監督管理局（原CFDA）在2003年批準上市的基因治療藥物重組人p53腺病毒注射液，中國目前尚未有合規的基因編輯療法進(jìn)入臨床試驗（IND）階段，不過(guò)已經(jīng)近20項CAR-T細胞治療產(chǎn)品獲批臨床。跨國藥企在此領(lǐng)域的投資更多是與國內的高等院校、研究所、初創(chuàng )企業(yè)以及一些提供基因研究服務(wù)外包的CDMO企業(yè)展開(kāi)合作。

       去年4月，賽默飛世爾與克睿基因進(jìn)行合作，共同推動(dòng)CRISPR基因編輯技術(shù)在醫療、診斷等領(lǐng)域的產(chǎn)業(yè)化及商業(yè)化；去年9月，一家國外上市企業(yè)以4.5億美元現金方式收購了從事基因測序和合成服務(wù)的金唯智。

       “在開(kāi)展基因修飾細胞療法臨床試驗方面，中國是全球不可忽視的區域，根據clinicaltrials.gov的統計數據，目前在中國有超過(guò)130家公司正在開(kāi)發(fā)細胞和基因療法。主要涵蓋CAR-T/T細胞受體療法（TCR-T）和腺相關(guān)病毒（AAV）到溶瘤病毒等。”默克生命科學(xué)業(yè)務(wù)副總裁兼生物工藝亞太地區負責人Benoit Opsomer近日對外表示。

       公開(kāi)信息顯示，ZFNs的單個(gè)基因編輯價(jià)格為4000-7000 美元，TALENs為3000-5000 美元，而CRISPR/Cas只需要500美元。而在默克中國區總經(jīng)理衛政熹看來(lái)，“CRISPR不僅是一項技術(shù)，需要各種各樣的產(chǎn)品才能實(shí)現使用”。該公司的策略是從基礎研究領(lǐng)域著(zhù)手，與國內一些頂尖大學(xué)比如浙江大學(xué)、同濟大學(xué)等建立合作，讓這些高校加入其核心合作伙伴項目，并使用合作開(kāi)發(fā)的相關(guān)文庫，以推動(dòng)基因編輯在基礎領(lǐng)域的重要進(jìn)展。而在下游生產(chǎn)鏈條上，默克通過(guò)選擇與一些國內的CDMO企業(yè)建立合作，比如前不久默克與金斯瑞簽署了一項不具約束力的諒解備忘錄，雙方將結成戰略聯(lián)盟專(zhuān)注于質(zhì)粒和病毒載體的制造。

       跨國藥企在基因治療領(lǐng)域的布局，也催生了國內一批基因編輯相關(guān)公司的崛起。比如今年2月11日，致力于使用基因組編輯技術(shù)為傳統療法難以治愈的疾病開(kāi)發(fā)新的療法的博雅輯因（EdiGene）宣布完成Pre-B+輪約7000萬(wàn)人民幣融資。

       金斯瑞在早年是從事多肽、基因等合成的CRO企業(yè)，該公司孵化的南京傳奇生物于2018年3月獲得了中國首個(gè)CAR-T細胞治療的批件。記者日前從金斯瑞獲悉，該公司正將觸角伸向了基因治療（編輯）服務(wù)相關(guān)領(lǐng)域。其生物藥事業(yè)部運營(yíng)副總裁汪東亮表示，盡管?chē)鴥然蚓庉嬒嚓P(guān)的質(zhì)粒和病毒載體等原材料起步較早，但目前依然沒(méi)有較好的辦法解決生產(chǎn)成本問(wèn)題，尤其是將原先的小規模生產(chǎn)到延伸至擴大生產(chǎn)，選擇與在國外已有這方面開(kāi)發(fā)經(jīng)驗的跨國企業(yè)合作，獲得他們相應配套的供應資源和技術(shù)，是降低生產(chǎn)成本的一種有效途徑。

       受訪(fǎng)者普遍表示，中國的細胞基因治療正在實(shí)現戰略上的轉型，越來(lái)越多的企業(yè)正從臨床前研究進(jìn)入到臨床試驗階段，高質(zhì)量的病毒和質(zhì)粒是其中非常重要的一環(huán)。一方面中國在基因編輯領(lǐng)域廣闊的市場(chǎng)吸引著(zhù)資本大鱷及跨國藥企的參與，但另一方面目前比較灰色的“倫理審查”方案亦是行業(yè)普遍比較擔憂(yōu)的。

       2、哪些基因療法進(jìn)展較快？

       雖然跨國藥企已經(jīng)看到了基因編輯治療的潛力，但目前這個(gè)領(lǐng)域的企業(yè)仍然是屈指可數。物以稀為貴，這可能是大型藥企以高溢價(jià)收購的另一原因。以下列舉了在基因療法領(lǐng)域進(jìn)展較快的生物技術(shù)公司。

       總部位于荷蘭阿姆斯特丹的uniQure從上世紀末就開(kāi)始研發(fā)基因療法，主要是圍繞腺相關(guān)病毒（AAV）進(jìn)行研究。該公司于2012年上市的Glybera是歐美獲批的首個(gè)基因治療藥物，也曾因其100萬(wàn)美元的定價(jià)被詬病，這是一種治療脂蛋白脂酶缺乏遺傳病(LPLD)的基因藥物，有媒體曾報道該藥物上市四年僅被使用一次。

       雖然首個(gè)產(chǎn)品折戟市場(chǎng)，但uniQure初心不死，已經(jīng)啟動(dòng)B型血友病基因療法AMT-061的后期研究，力爭在2020年上市。行業(yè)的并購熱潮，使得uniQure成為眾多制藥巨頭眼中的香餑餑。有分析師預測，如果該療法獲得批準，每年可產(chǎn)生超過(guò)10億美元的銷(xiāo)售收入。

       同樣吸引人的還有Regenxbio公司，它是病毒載體的領(lǐng)先開(kāi)發(fā)商，也是基因治療方法的開(kāi)發(fā)者。目前有超過(guò)20個(gè)合作伙伴使用其載體，包括諾華的SMA基因療法。Regenxbio還有一些獨立開(kāi)發(fā)的治療方法，比如一種用于濕性年齡相關(guān)性黃斑變性或AMD的治療方法。

       Sarepta公司針對Duchenne肌營(yíng)養不良癥（DMD）的反義核苷酸療法Exondys 51可以治療因肌營(yíng)養不良蛋白基因突變（第51外顯子缺失）而導致的DMD患者，這一類(lèi)人約占所有DMD患者13%的比例。該藥物去年產(chǎn)生了約3億美元的銷(xiāo)售額，不過(guò)該療法是每周1次給藥，需要定期使用。

       Audentes的主要治療目標是致命性肌肉疾病X連鎖的肌管肌病（XLMTM），去年10月該公司報告了一項涉及7名XLMTM患者的早期試驗中“神經(jīng)肌肉和呼吸功能的顯著(zhù)改善”，使得試驗中的嬰兒能夠脫掉呼吸機。

       另一些進(jìn)展較快的便是Crispr和Editas等。Vertex此前也已經(jīng)與Crispr公司在德國啟動(dòng)一項I/II期人體臨床研究，評估實(shí)驗性CRISPR/Cas9基因編輯療法CTX001治療β地中海貧血的潛力。

       一位加拿大衛生部的官員告訴記者，雖然基因療法目前定價(jià)很貴，但其改善性治療的意義是非常巨大的。以Spark的眼科基因療法Luxturna為例，該公司在多個(gè)場(chǎng)合播放的視頻顯示，對那些出生就看不見(jiàn)的臨床受試者進(jìn)行了一次基因療法，就幫助他們重見(jiàn)了光明，效果確實(shí)令人震撼。

       還有一些投資者認為，對于像血友病、SMA和DMD等疾病的潛在治療方面，每位患者的治療費用可能超過(guò)50萬(wàn)美元，但是相比于一生中需要接受各種其他療法累積起來(lái)的高達幾百萬(wàn)美元的費用，潛在的一次性治療也相對便宜。

       衛政熹告訴記者，基因編輯的應用主要可以分為診斷和治療兩大塊。但他個(gè)人更加看好該技術(shù)在治療領(lǐng)域的應用。雖然目前的基因治療費用仍然堪比“天價(jià)”，但他以NGS（二代測序）費用作為類(lèi)比，技術(shù)突破將測序費用大幅降低（筆者注：在不到20年時(shí)間里，基因測序成本從1000萬(wàn)美元降到了不足1000美元）。眼下的CAR-T或基因編輯雖然很貴，但5~10年后，這些療法有望成為平民療法，惠及更多患者。

       綜上所述，廣闊的應用市場(chǎng)、快速迭代的技術(shù)、不斷下降的成本、逐漸明朗的監管等因素，或是跨國巨頭紛紛投資基因療法相關(guān)技術(shù)的主要原因。筆者也希望蜂擁而至的資本與合作，能夠加速這個(gè)領(lǐng)域創(chuàng )新性開(kāi)發(fā)，希望相關(guān)治療費用也如“摩爾定律”般地快速下降。