3月26日，藥明康德合作伙伴Arvinas公司宣布，該公司開發(fā)的靶向蛋白降解劑ARV-110在1期臨床試驗中啟動患者給藥。ARV-110是一款靶向雄激素受體（AR）的PROTAC蛋白降解劑。根據(jù)新聞稿的描述，這是靶向蛋白降解劑這一新的治療模式第一次進入人類臨床試驗，這項試驗的初步數(shù)據(jù)預計在今年下半年獲得。
在美國，前列腺癌是男性中第二大癌癥，也是導致男性因癌癥死亡的第二大原因。轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者即使接受雄激素剝奪療法，疾病仍然繼續(xù)進展，他們通常前列腺特異性抗原（PSA）水平持續(xù)上升。目前靶向AR的標準療法在治療mCRPC患者時可能由于患者雄激素表達提高，編碼AR的基因擴增或出現(xiàn)點突變而失效。高達25%的患者對第二代激素療法缺乏響應，大多數(shù)產(chǎn)生響應的患者最終也會產(chǎn)生抗性。
Arvinas的PROTAC蛋白降解劑利用人體的天然蛋白回收系統(tǒng)來降解導致疾病的蛋白。PROTAC蛋白降解劑能夠募集E3連接酶來為靶標蛋白裝上泛素的標簽，這會引導這些蛋白被蛋白酶體降解。在靶標蛋白被降解之后，PROTAC蛋白降解劑會被釋放并且可以重新被用于降解其它靶標蛋白。ARV-110是一款口服PROTAC蛋白降解劑，它能夠與AR特異性結(jié)合，介導AR的降解。
PROTAC雙特異性分子作用機制
這一開放標簽，劑量遞增1期臨床試驗旨在評估ARV-110的安全性、耐受性和藥代動力學特征。它預計將注冊28-36名mCRPC患者。這項研究同時將評估ARV-110的生化和臨床活性。它將檢測前列腺特異性抗原（PSA）水平，AR降解程度，可評估病變的放射學測量，和其它與疾病負擔相關的探索性標志物。
“ARV-110讓我們能夠利用身體天然的蛋白清除系統(tǒng)來降解AR這一促進前列腺癌進展的關鍵因子，”Arvinas公司總裁兼首席執(zhí)行官John Houston博士說：“基于從臨床前研究中獲得的積極結(jié)果，我們希望ARV-110能夠克服與標準療法相關的抗性機制，為患者提供新的治療選擇。我們相信這是第一次患者接受這類靶向蛋白降解劑的治療，我們期待增進對ARV-110作為治療mCRPC潛在療法的理解。”
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