合源生物是一家致力于創(chuàng)新型細胞治療藥物研發(fā)的企業(yè)，公司依托國內(nèi)大型血液病研究所的前期技術(shù)成果，專注于CAR-T等細胞治療藥物的科研成果轉(zhuǎn)化。其首個免疫細胞治療產(chǎn)品CNCT19的新藥臨床試驗申請，已經(jīng)獲得國家藥品監(jiān)督管理局的正式受理，后續(xù)管線將不斷推出，為惡性血液病提供有效治療手段。

       合源生物首席執(zhí)行官呂璐璐博士說：“CNCT19是國內(nèi)自主研發(fā)、享有自主知識產(chǎn)權(quán)的CAR-T細胞產(chǎn)品，從早期的抗體研發(fā)制備到現(xiàn)在，歷時近30年。這個產(chǎn)品的探索性臨床研究已經(jīng)納入了超過60多例患者。初步臨床數(shù)據(jù)與國外報道相似。目前已進入新藥臨床研究申報階段。”

       呂璐璐博士曾是血液科醫(yī)生，而后一直在跨國醫(yī)藥企業(yè)中從事新藥研發(fā)與產(chǎn)品規(guī)劃工作，參與了劃時代腫瘤產(chǎn)品如格列衛(wèi)、赫賽汀、泰瑞沙、Keytruda等的中國研發(fā)和市場拓展。呂博士表示，在這樣一個鼓勵創(chuàng)新發(fā)展的好時代，加入中國創(chuàng)新藥企業(yè)合源生物，致力于細胞治療的開發(fā)，將會是職業(yè)生涯的新起點。

       具有豐富新藥開發(fā)經(jīng)驗的呂璐璐博士將如何布局合源生物的研發(fā)管線？作為科學家，也是投資人，呂博士將如何評判一家新興的生物醫(yī)藥企業(yè)？作為見證了中國創(chuàng)新藥行業(yè)一路變遷的醫(yī)藥人，她又會有怎樣的感悟和心得？本期人物訪談我們邀請了呂璐璐博士與大家分享她的觀察和洞見。

       傳統(tǒng)創(chuàng)新藥物的研發(fā)中國起步較晚，但免疫細胞療法的開發(fā)，有人說中國走在了世界的前列，您認同這種說法嗎？

       我認為的確是這樣的?？贵w藥以及小分子靶向藥我們起步都比較晚，只有細胞治療領(lǐng)域比較特殊。首先，細胞治療的早期監(jiān)管是按照科研路徑去進行的，當時有200多個早期探索臨床研究在中國進行，這是我們發(fā)展進步的基礎(chǔ)，先要有基數(shù)、有數(shù)量，然后才能有質(zhì)量。其次，靶點的分布也有一定的先進性，國外在研究的新靶點，我們國內(nèi)都有在研究。

       當然，目前我們還有不少地方需要改進，例如雖然各種靶點都有，但還不夠細致；我們科研做的特別多，但臨床轉(zhuǎn)化包括臨床研究的設(shè)計，深度不夠。另外一方面，國內(nèi)的產(chǎn)業(yè)化鏈條還沒有完全形成，比如CMC藥學這塊，國內(nèi)還需要有配套的產(chǎn)業(yè)鏈支撐。

       那么，中國的細胞療法要持續(xù)走在世界的前列，這欠缺的一塊要如何補上呢？

       首先，科研轉(zhuǎn)化要經(jīng)過更加嚴謹?shù)脑u估與論證，需要有扎實的前期研究工作，避免倉促上馬。其次，監(jiān)管要更加明確，現(xiàn)在國家已經(jīng)明確CAR-T細胞療法作為藥物進行審批，那么接下來很多標準要逐步清晰，包括臨床、藥學、藥理毒理等。另外，臨床研究標準化規(guī)范化也要逐步清晰，包括注冊臨床、探索臨床等各種階段性標準，同時配合有效監(jiān)管，這樣整個行業(yè)就能各司其職，有序開展工作。最后，企業(yè)也要逐步成熟，需要配備專業(yè)的人才以及制定長期的戰(zhàn)略規(guī)劃，明確研發(fā)的最終目的是成藥，所以需要大量有制藥經(jīng)驗的人或企業(yè)來承擔CAR-T細胞療法的轉(zhuǎn)化工作。

       據(jù)了解，合源生物的首款CAR-T產(chǎn)品CNCT19已遞交新藥臨床研究申請，您可否就現(xiàn)有的研究數(shù)據(jù)簡單介紹一下這款新藥？

       呂璐璐博士：CNCT19是國內(nèi)完全自主研發(fā)的，具有自主知識產(chǎn)權(quán)的CAR-T產(chǎn)品。從早期的抗體研發(fā)制備到現(xiàn)在，已經(jīng)研究了近30年。這個產(chǎn)品的探索性臨床研究已經(jīng)納入了超過60多例患者。初步臨床數(shù)據(jù)與國外報道相似。目前已進入新藥臨床研究申報階段。

       另外，我們在開展探索性臨床研究的同時，進行了大量的biomarker（生物標志物）篩選，也就是伴隨診斷的開發(fā)工作，我們希望未來產(chǎn)品在注冊的同時，在標志物篩選和伴隨診斷方面也能有出色的表現(xiàn)。例如目前用CD19 CAR-T治療淋巴瘤，其完全緩解率（CR）只有50%左右。那么如何才能提高CR率？一方面進行雙CAR等CAR-T的優(yōu)化，另一方面也需要有效篩選合適病人群。所以我們在探索性臨床研究中就會開展大量的工作，從基因及蛋白水平上把biomarker篩選出來，這樣我們在驗證性臨床研究的時候就能更有效地進行患者篩選。

       藥明康德：除了CNCT19，您對于合源生物的整體研發(fā)管線布局有怎樣的考量？

       呂璐璐博士：管線布局我認為一定要有重點，要么不做，要做就要深耕細作目標疾病領(lǐng)域。一些跨國企業(yè)以及優(yōu)秀國內(nèi)企業(yè)的管線也都是以未來細分市場進行布局的，這樣的管線設(shè)計思路值得我們借鑒。

       所以，合源生物作為致力于CAR-T創(chuàng)新型細胞治療藥物研發(fā)的企業(yè)，我們的管線布局就是深耕血液病領(lǐng)域。首先，圍繞CD19靶點，把已經(jīng)證實有效的B細胞惡性血液病做透。CD19是目前確認有效的血液病CAR-T治療靶點。我們第一個目標是將CD19從實驗室技術(shù)轉(zhuǎn)化為患者可以使用的“藥”。當然，目前的CD19并不完美，對于急性淋巴性白血病，其治療的問題在于復發(fā)，而治療淋巴瘤的問題則在于CR率不高。鑒于這樣的情況，我們已經(jīng)研發(fā)了CD19、CD22的雙靶點CAR-T，以及PD-1 CD19 CAR-T，配合我們bio-marker策略，我們有信心把B細胞領(lǐng)域的惡性血液病管線做強。此外針對急性髓性白血病的雙靶點CAR-T和通用型的CAR-NK產(chǎn)品也正在研發(fā)中。同時，我們也在尋求全球合作伙伴，拓寬研發(fā)管線，加強創(chuàng)新性細胞治療產(chǎn)品在國內(nèi)的快速轉(zhuǎn)化。

       合源生物研發(fā)管線

       您個人的職業(yè)經(jīng)歷可謂是見證了中國醫(yī)藥行業(yè)的一路變遷，都說現(xiàn)在是在中國做創(chuàng)新藥的時代，您怎么看呢？

       現(xiàn)在當然是一個好時代，尤其是細胞治療領(lǐng)域?qū)⒂瓉砀咚侔l(fā)展的黃金十年！我之前是血液科醫(yī)生，而后一直在跨國企業(yè)從事藥物的開發(fā)工作，現(xiàn)在加入合源生物，就是希望能在這一好時代里，不忘一名醫(yī)藥人的初心，推動創(chuàng)新細胞治療產(chǎn)品早日惠及國內(nèi)患者。

       這兩三年，國家對細胞治療領(lǐng)域創(chuàng)新的鼓勵超過了之前幾十年的力度，明確細胞治療按照新藥報批的路徑。其次，行業(yè)細分與合作逐漸常態(tài)化，出現(xiàn)了一些專業(yè)的CMO平臺，能夠把最初的實驗室超凈臺細胞工藝真正按照GMP的質(zhì)控標準進行生產(chǎn)制備。第三就是，專業(yè)、理性、推動行業(yè)發(fā)展的資金支持。綜合這三方面的因素，中國的創(chuàng)新藥，特別是細胞治療會不斷地走向更好。

       您除了科學家的身份，也是投資人，那么從投資人的角度，您如何去評判一家新興的生物醫(yī)藥公司？

       作為投資評判，我們首先看核心技術(shù)，其次看市場需求，再者看核心團隊。這里面也包含一個公司戰(zhàn)略規(guī)劃及落地執(zhí)行等。

       目前美國獲批的兩款CAR-T產(chǎn)品價格都很昂貴，那么未來CAR-T產(chǎn)品在中國上市以后，您認為患者的可負擔性會怎么樣？怎樣才能讓老百姓負擔得起這種新療法？

       我認為這是分不同階段來完成的，首先通過新產(chǎn)品上市解決有沒有的問題。然后產(chǎn)業(yè)鏈的成熟將進一步降低成本。未來通過解決科學性問題包括通用CAR的研發(fā)、非病毒轉(zhuǎn)染方式等大幅度降低成本。此外，醫(yī)保支付的覆蓋也將改善患者的支付能力。

         從現(xiàn)在看未來，您認為未來5到10年細胞治療在中國會有怎樣的發(fā)展？

       我想未來5到10年，監(jiān)管政策日趨完善，中國的細胞治療會從科研逐步走向產(chǎn)業(yè)化，各專業(yè)細分企業(yè)常態(tài)合作形成完整產(chǎn)業(yè)鏈，產(chǎn)業(yè)布局更為合理。另一方面，以CAR-T為代表的細胞治療可以真正像化療、靶向藥一樣，成為患者的常規(guī)治療手段，出現(xiàn)在各種指南和臨床操作中，改變治療實踐。細胞治療，結(jié)合其他治療手段包括檢查點抑制劑、癌癥**、小分子藥物等，有可能把腫瘤變成慢性病，從而真正實現(xiàn)治愈，徹底改善患者的健康和生活狀況。此外，大數(shù)據(jù)等新技術(shù)的應(yīng)用也可以提高細胞治療的可及性，讓患者更便利的接收到細胞治療方案。 

       您一直在醫(yī)藥行業(yè)從事最前沿的產(chǎn)品和技術(shù)開發(fā)，是否能跟我們分享一下您在這個行業(yè)一路走來的心得和感悟？

       前途光明，道路曲折。我們趕上了創(chuàng)新藥的好時代，這幾年國內(nèi)的創(chuàng)新大環(huán)境越來越好，新藥獲批上市的時間也越來越短，本土創(chuàng)新也是越走越強，激勵醫(yī)藥人奮勇向前。同時也需要冷靜的思考所面臨的各種不確定形勢，擁有強大的“逆商”，頂?shù)米∏靶新飞系拇煺?，才能堅定地追尋成功的曙光?/p>

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