合源生物是一家致力于創(chuàng )新型細胞治療藥物研發(fā)的企業(yè)，公司依托國內大型血液病研究所的前期技術(shù)成果，專(zhuān)注于CAR-T等細胞治療藥物的科研成果轉化。其首個(gè)免疫細胞治療產(chǎn)品CNCT19的新藥臨床試驗申請，已經(jīng)獲得國家藥品監督管理局的正式受理，后續管線(xiàn)將不斷推出，為惡性血液病提供有效治療手段。

       合源生物首席執行官呂璐璐博士說(shuō)：“CNCT19是國內自主研發(fā)、享有自主知識產(chǎn)權的CAR-T細胞產(chǎn)品，從早期的抗體研發(fā)制備到現在，歷時(shí)近30年。這個(gè)產(chǎn)品的探索性臨床研究已經(jīng)納入了超過(guò)60多例患者。初步臨床數據與國外報道相似。目前已進(jìn)入新藥臨床研究申報階段。”

       呂璐璐博士曾是血液科醫生，而后一直在跨國醫藥企業(yè)中從事新藥研發(fā)與產(chǎn)品規劃工作，參與了劃時(shí)代腫瘤產(chǎn)品如格列衛、赫賽汀、泰瑞沙、Keytruda等的中國研發(fā)和市場(chǎng)拓展。呂博士表示，在這樣一個(gè)鼓勵創(chuàng )新發(fā)展的好時(shí)代，加入中國創(chuàng )新藥企業(yè)合源生物，致力于細胞治療的開(kāi)發(fā)，將會(huì )是職業(yè)生涯的新起點(diǎn)。

       具有豐富新藥開(kāi)發(fā)經(jīng)驗的呂璐璐博士將如何布局合源生物的研發(fā)管線(xiàn)？作為科學(xué)家，也是投資人，呂博士將如何評判一家新興的生物醫藥企業(yè)？作為見(jiàn)證了中國創(chuàng )新藥行業(yè)一路變遷的醫藥人，她又會(huì )有怎樣的感悟和心得？本期人物訪(fǎng)談我們邀請了呂璐璐博士與大家分享她的觀(guān)察和洞見(jiàn)。

       傳統創(chuàng )新藥物的研發(fā)中國起步較晚，但免疫細胞療法的開(kāi)發(fā)，有人說(shuō)中國走在了世界的前列，您認同這種說(shuō)法嗎？

       我認為的確是這樣的。抗體藥以及小分子靶向藥我們起步都比較晚，只有細胞治療領(lǐng)域比較特殊。首先，細胞治療的早期監管是按照科研路徑去進(jìn)行的，當時(shí)有200多個(gè)早期探索臨床研究在中國進(jìn)行，這是我們發(fā)展進(jìn)步的基礎，先要有基數、有數量，然后才能有質(zhì)量。其次，靶點(diǎn)的分布也有一定的先進(jìn)性，國外在研究的新靶點(diǎn)，我們國內都有在研究。

       當然，目前我們還有不少地方需要改進(jìn)，例如雖然各種靶點(diǎn)都有，但還不夠細致；我們科研做的特別多，但臨床轉化包括臨床研究的設計，深度不夠。另外一方面，國內的產(chǎn)業(yè)化鏈條還沒(méi)有完全形成，比如CMC藥學(xué)這塊，國內還需要有配套的產(chǎn)業(yè)鏈支撐。

       那么，中國的細胞療法要持續走在世界的前列，這欠缺的一塊要如何補上呢？

       首先，科研轉化要經(jīng)過(guò)更加嚴謹的評估與論證，需要有扎實(shí)的前期研究工作，避免倉促上馬。其次，監管要更加明確，現在國家已經(jīng)明確CAR-T細胞療法作為藥物進(jìn)行審批，那么接下來(lái)很多標準要逐步清晰，包括臨床、藥學(xué)、藥理毒理等。另外，臨床研究標準化規范化也要逐步清晰，包括注冊臨床、探索臨床等各種階段性標準，同時(shí)配合有效監管，這樣整個(gè)行業(yè)就能各司其職，有序開(kāi)展工作。最后，企業(yè)也要逐步成熟，需要配備專(zhuān)業(yè)的人才以及制定長(cháng)期的戰略規劃，明確研發(fā)的最終目的是成藥，所以需要大量有制藥經(jīng)驗的人或企業(yè)來(lái)承擔CAR-T細胞療法的轉化工作。

       據了解，合源生物的首款CAR-T產(chǎn)品CNCT19已遞交新藥臨床研究申請，您可否就現有的研究數據簡(jiǎn)單介紹一下這款新藥？

       呂璐璐博士：CNCT19是國內完全自主研發(fā)的，具有自主知識產(chǎn)權的CAR-T產(chǎn)品。從早期的抗體研發(fā)制備到現在，已經(jīng)研究了近30年。這個(gè)產(chǎn)品的探索性臨床研究已經(jīng)納入了超過(guò)60多例患者。初步臨床數據與國外報道相似。目前已進(jìn)入新藥臨床研究申報階段。

       另外，我們在開(kāi)展探索性臨床研究的同時(shí)，進(jìn)行了大量的biomarker（生物標志物）篩選，也就是伴隨診斷的開(kāi)發(fā)工作，我們希望未來(lái)產(chǎn)品在注冊的同時(shí)，在標志物篩選和伴隨診斷方面也能有出色的表現。例如目前用CD19 CAR-T治療淋巴瘤，其完全緩解率（CR）只有50%左右。那么如何才能提高CR率？一方面進(jìn)行雙CAR等CAR-T的優(yōu)化，另一方面也需要有效篩選合適病人群。所以我們在探索性臨床研究中就會(huì )開(kāi)展大量的工作，從基因及蛋白水平上把biomarker篩選出來(lái)，這樣我們在驗證性臨床研究的時(shí)候就能更有效地進(jìn)行患者篩選。

       藥明康德：除了CNCT19，您對于合源生物的整體研發(fā)管線(xiàn)布局有怎樣的考量？

       呂璐璐博士：管線(xiàn)布局我認為一定要有重點(diǎn)，要么不做，要做就要深耕細作目標疾病領(lǐng)域。一些跨國企業(yè)以及優(yōu)秀國內企業(yè)的管線(xiàn)也都是以未來(lái)細分市場(chǎng)進(jìn)行布局的，這樣的管線(xiàn)設計思路值得我們借鑒。

       所以，合源生物作為致力于CAR-T創(chuàng )新型細胞治療藥物研發(fā)的企業(yè)，我們的管線(xiàn)布局就是深耕血液病領(lǐng)域。首先，圍繞CD19靶點(diǎn)，把已經(jīng)證實(shí)有效的B細胞惡性血液病做透。CD19是目前確認有效的血液病CAR-T治療靶點(diǎn)。我們第一個(gè)目標是將CD19從實(shí)驗室技術(shù)轉化為患者可以使用的“藥”。當然，目前的CD19并不完美，對于急性淋巴性白血病，其治療的問(wèn)題在于復發(fā)，而治療淋巴瘤的問(wèn)題則在于CR率不高。鑒于這樣的情況，我們已經(jīng)研發(fā)了CD19、CD22的雙靶點(diǎn)CAR-T，以及PD-1 CD19 CAR-T，配合我們bio-marker策略，我們有信心把B細胞領(lǐng)域的惡性血液病管線(xiàn)做強。此外針對急性髓性白血病的雙靶點(diǎn)CAR-T和通用型的CAR-NK產(chǎn)品也正在研發(fā)中。同時(shí)，我們也在尋求全球合作伙伴，拓寬研發(fā)管線(xiàn)，加強創(chuàng )新性細胞治療產(chǎn)品在國內的快速轉化。

       合源生物研發(fā)管線(xiàn)

       您個(gè)人的職業(yè)經(jīng)歷可謂是見(jiàn)證了中國醫藥行業(yè)的一路變遷，都說(shuō)現在是在中國做創(chuàng )新藥的時(shí)代，您怎么看呢？

       現在當然是一個(gè)好時(shí)代，尤其是細胞治療領(lǐng)域將迎來(lái)高速發(fā)展的黃金十年！我之前是血液科醫生，而后一直在跨國企業(yè)從事藥物的開(kāi)發(fā)工作，現在加入合源生物，就是希望能在這一好時(shí)代里，不忘一名醫藥人的初心，推動(dòng)創(chuàng )新細胞治療產(chǎn)品早日惠及國內患者。

       這兩三年，國家對細胞治療領(lǐng)域創(chuàng )新的鼓勵超過(guò)了之前幾十年的力度，明確細胞治療按照新藥報批的路徑。其次，行業(yè)細分與合作逐漸常態(tài)化，出現了一些專(zhuān)業(yè)的CMO平臺，能夠把最初的實(shí)驗室超凈臺細胞工藝真正按照GMP的質(zhì)控標準進(jìn)行生產(chǎn)制備。第三就是，專(zhuān)業(yè)、理性、推動(dòng)行業(yè)發(fā)展的資金支持。綜合這三方面的因素，中國的創(chuàng )新藥，特別是細胞治療會(huì )不斷地走向更好。

       您除了科學(xué)家的身份，也是投資人，那么從投資人的角度，您如何去評判一家新興的生物醫藥公司？

       作為投資評判，我們首先看核心技術(shù)，其次看市場(chǎng)需求，再者看核心團隊。這里面也包含一個(gè)公司戰略規劃及落地執行等。

       目前美國獲批的兩款CAR-T產(chǎn)品價(jià)格都很昂貴，那么未來(lái)CAR-T產(chǎn)品在中國上市以后，您認為患者的可負擔性會(huì )怎么樣？怎樣才能讓老百姓負擔得起這種新療法？

       我認為這是分不同階段來(lái)完成的，首先通過(guò)新產(chǎn)品上市解決有沒(méi)有的問(wèn)題。然后產(chǎn)業(yè)鏈的成熟將進(jìn)一步降低成本。未來(lái)通過(guò)解決科學(xué)性問(wèn)題包括通用CAR的研發(fā)、非病毒轉染方式等大幅度降低成本。此外，醫保支付的覆蓋也將改善患者的支付能力。

         從現在看未來(lái)，您認為未來(lái)5到10年細胞治療在中國會(huì )有怎樣的發(fā)展？

       我想未來(lái)5到10年，監管政策日趨完善，中國的細胞治療會(huì )從科研逐步走向產(chǎn)業(yè)化，各專(zhuān)業(yè)細分企業(yè)常態(tài)合作形成完整產(chǎn)業(yè)鏈，產(chǎn)業(yè)布局更為合理。另一方面，以CAR-T為代表的細胞治療可以真正像化療、靶向藥一樣，成為患者的常規治療手段，出現在各種指南和臨床操作中，改變治療實(shí)踐。細胞治療，結合其他治療手段包括檢查點(diǎn)抑制劑、癌癥**、小分子藥物等，有可能把腫瘤變成慢性病，從而真正實(shí)現治愈，徹底改善患者的健康和生活狀況。此外，大數據等新技術(shù)的應用也可以提高細胞治療的可及性，讓患者更便利的接收到細胞治療方案。 

       您一直在醫藥行業(yè)從事最前沿的產(chǎn)品和技術(shù)開(kāi)發(fā)，是否能跟我們分享一下您在這個(gè)行業(yè)一路走來(lái)的心得和感悟？

       前途光明，道路曲折。我們趕上了創(chuàng )新藥的好時(shí)代，這幾年國內的創(chuàng )新大環(huán)境越來(lái)越好，新藥獲批上市的時(shí)間也越來(lái)越短，本土創(chuàng )新也是越走越強，激勵醫藥人奮勇向前。同時(shí)也需要冷靜的思考所面臨的各種不確定形勢，擁有強大的“逆商”，頂得住前行路上的挫折，才能堅定地追尋成功的曙光。

點(diǎn)擊下圖，預登記觀(guān)展