肥胖不利于健康幾乎是一個(gè)壓倒性的共識。肥胖對疾病發(fā)生、發(fā)展以及治療效果的潛在影響一直受到不少研究的關(guān)注。長(cháng)期以來(lái)，肥胖也被視為多種癌癥的不良預后因素。
然而，近兩年一些研究卻顯示，肥胖患者在接受癌癥免疫療法后，效果更好。這和既往對肥胖的認知是相悖的。如何分辨肥胖對癌癥及其治療的有利和不良影響的雙重機制？加州大學(xué)戴維斯分校（UC Davis）William Murph教授和哈佛大學(xué)Dan L. Longo教授在《美國醫學(xué)會(huì )雜志（JAMA）》發(fā)表文章，回顧了相關(guān)證據，并探討了這一現象的背后的科學(xué)挑戰.
肥胖對健康的影響
從生理學(xué)角度來(lái)說(shuō)，肥胖會(huì )誘導炎癥狀態(tài)。衰老也會(huì )引發(fā)相似的生理反應，但肥胖加劇了這一過(guò)程。炎癥會(huì )抑制適應性免疫反應，從而導致感染易感性增加，**反應減弱，病理改變增多。
在腫瘤學(xué)方面，肥胖則會(huì )促進(jìn)癌癥發(fā)病和進(jìn)展，與免疫抑制增加、潛在的毒副作用增強以及常規治療的脫靶效應也都有關(guān)。
免疫療法與患者的免疫狀態(tài)
免疫療法已經(jīng)越來(lái)越多地應用于癌癥治療。隨著(zhù)科學(xué)家們找到免疫系統的“剎車(chē)”，也就是包括CTLA-4和PD-1在內的免疫檢查點(diǎn)，針對這些通路的檢查點(diǎn)抑制劑藥物大獲成功，與其他療法的組合也正在探索中，比如FDA前不久剛批準免疫療法和化療聯(lián)用治療三陰性乳腺癌患者。
不過(guò)，目前這些藥物仍然只對部分癌癥有效，而且通常只有20-30%的患者對治療有反應，而且也會(huì )出現脫靶效應和毒副作用，盡管不太嚴重。
對免疫療法效果而言，患者自身的免疫狀態(tài)是一個(gè)關(guān)鍵驅動(dòng)因素。同時(shí)，不同免疫療法的情況也千差萬(wàn)別。盡管人們通常認為免疫療法對腫瘤具有高度選擇性，不會(huì )傷害正常組織，但產(chǎn)生穩定、持續的免疫應答往往離不開(kāi)人體系統的微妙平衡。比如，前面提到，肥胖與炎癥狀態(tài)有關(guān)，而在誘導自身免疫攻擊的同時(shí)，如果有炎癥則可能會(huì )加劇非特異性作用，引起組織損傷，有時(shí)可能會(huì )發(fā)生嚴重甚至致命的毒副作用。
為了更好地預測患者的療效和自身免疫并發(fā)癥風(fēng)險，一些生物標志物，如PD-1/PD-L1水平，T細胞高度浸潤的“熱”腫瘤、腫瘤突變負荷等，正在被用來(lái)篩選患者。
而可能影響療效的另一些重要的患者個(gè)體因素，如肥胖或BMI、性別、年齡和總體免疫狀態(tài)等，在動(dòng)物模型和臨床應用中都還缺乏嚴格評估。
肥胖患者對檢查點(diǎn)抑制劑的免疫應答更好
此前曾有研究對肥胖小鼠進(jìn)行全身免疫刺激療法，結果引起了嚴重的促炎反應，最終導致致命的“細胞因子風(fēng)暴”，近年在CAR-T細胞療法中也觀(guān)察到了類(lèi)似的情況。這意味著(zhù)，對于全身免疫刺激方案，肥胖可能與治療**增加有關(guān)。
但需要注意的是，針對PD-1 / PD-L1的檢查點(diǎn)抑制劑治療可能不同于全身免疫刺激方案。
William Murph教授及其團隊不久前發(fā)表于《自然醫學(xué)》的研究中，起初也在多種動(dòng)物模型和人類(lèi)試驗中觀(guān)察到了相似的情況，肥胖導致的T細胞功能失常。在肥胖小鼠中，腫瘤生長(cháng)和擴散也更為迅速。但是，肥胖小鼠對抗PD-1單藥治療的反應也明顯更好，而且沒(méi)有明顯的毒副作用。這種效應在多個(gè)癌種的患者群體中也得到了再現，高BMI指數（BMI＞30）的患者接受檢查點(diǎn)抑制劑治療后，無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期都更長(cháng)。
也就是說(shuō)，肥胖是一把“雙刃劍”，盡管會(huì )促進(jìn)腫瘤進(jìn)展和免疫抑制，但也顯著(zhù)增強了患者對檢查點(diǎn)抑制劑治療的免疫應答。
近期發(fā)表于《Lancet Oncology》的一項研究，也報道了在黑色素瘤患者中發(fā)現的相似結果。接受檢查點(diǎn)抑制劑治療后，BMI＞30的患者總生存期更長(cháng)，死亡風(fēng)險降低36%。而且，男性患者獲益更顯著(zhù)。男性和女性體內脂肪分布的差異，加之激素差別，可能是與免疫療法效果相關(guān)的重要因素。
有待解決的問(wèn)題
在肥胖環(huán)境中，檢查點(diǎn)抑制劑治療后，T細胞效應的增強顯然“超過(guò)”了免疫抑制和癌癥進(jìn)展對療效的影響。但與其有關(guān)的潛在機制，仍有很多問(wèn)題還沒(méi)有答案。免疫應答增強的過(guò)程可能涉及多種機制或通路。
除了體脂，飲食可能也是關(guān)鍵因素。一個(gè)有意思的假設是，在影響脂肪分布之前，飲食就促進(jìn)了免疫增強作用。MD安德森癌癥中心及其合作團隊上周剛公布的一項研究就顯示，在黑色素瘤患者中，通過(guò)影響腸道微生物組，高纖維飲食可能會(huì )改善免疫治療效果。
在高BMI的患者體內，游離脂肪酸、葡萄糖、胰島素等激素水平也往往更高。另外，其他可能促進(jìn)癌癥進(jìn)展的因素也可能會(huì )促進(jìn)免疫反應。許多因素都有待充分挖掘，比如肥胖的持續時(shí)間、體脂對肌肉減少的影響、肥胖對微生物組的影響、肥胖相關(guān)合并癥、以及衰老的關(guān)鍵影響等等。
除了被視為檢查點(diǎn)抑制劑的潛在陽(yáng)性預后因素，肥胖帶來(lái)的這種效應還有望為臨床其他方面帶來(lái)幫助，比如改善抗病毒治療和**應答。
雖然普遍而言，肥胖對于人類(lèi)健康仍然是一個(gè)不利因素，但肥胖在疾病中的影響或許需要重新評估。我們需要更多證據來(lái)確認肥胖對療效的促進(jìn)效果，當然在目前的臨床應用中還需對此保持謹慎。
William Murph教授和Dan L. Longo教授指出，隨著(zhù)對免疫學(xué)原理更深入的理解，我們有望再進(jìn)一步提升新興療法的效果，而舊教條也可能隨之被動(dòng)搖。
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