30多年前，波士頓兒童醫院的心臟病診所出現了一批新的患者。此前，癌癥治療挽救了他們的生命，而后來(lái)卻威脅要殺死他們。

       兒科心臟病學(xué)家Steven Lipshultz對他們進(jìn)行了檢查。從學(xué)齡前兒童到年輕人，這些患者都曾從白血病、淋巴瘤或其他癌癥中康復。而直到最近，大多數癌癥兒童都死了。

       此前，在20世紀80年代，一個(gè)醫學(xué)奇跡正在形成。臨床試驗表明，藥物組合和放射療法可以拯救曾注定要死去的孩子。而在20世紀60年代，白血病患者的存活率也就上升到50%以上，并持續攀升。

       然而，Steven Lipshultz發(fā)現這些患者雖然擺脫了癌癥，但卻并不健康。化療、以及淋巴瘤患者用于縮小胸部腫瘤的放射治療，可導致心臟衰弱，且患者并不完全知情。

       “兒童癌癥治療可能會(huì )導致嚴重后果”，這些年輕患者是率先發(fā)出警報的群體之一。拿 Lipshultz的患者來(lái)說(shuō)，他們面臨著(zhù)心律失常或心力衰竭，其他患者也遇到了如因治療而引起的第二次癌癥、不孕不育、學(xué)習障礙、甲狀腺異常、肺功能受損、腎病等一系列健康問(wèn)題。隨著(zhù)更多兒童患者的存活，醫生也看到其所付出的代價(jià)有多么高。

       幾年前，波士頓 Dana-Farber癌癥研究所的兒科腫瘤學(xué)家Lisa Diller，遇到一名30多歲的男子死于胃癌。而幾乎可以肯定是，該胃癌是由于其十幾歲時(shí)因霍奇金淋巴瘤而接受放射治療所致。

       如今，在美國和加拿大，兩種常見(jiàn)兒童癌癥（霍奇金淋巴瘤和一般風(fēng)險的急性淋巴細胞白血病）的治愈率超過(guò)90%；總體而言，83%的兒童癌癥患者成為長(cháng)期幸存者。但2014年一項研究顯示，80%的幸存者到45歲至少會(huì )出現一種嚴重、致殘或危及生命的狀況。

       （Childhood cancer was once a death sentence, but today more than 80% of children and teenagers survive long term）

       越來(lái)越多的醫生和科學(xué)家正在研究，從幼小到成年甚至往后，癌癥治療將如何重塑其身體的生長(cháng)發(fā)育。

       隨著(zhù)知識的構建和幸存者人數的增加（美國現在已經(jīng)接近500000人），一些為減弱癌癥治療影響的努力，正在迅速發(fā)展。

       為了解癌癥治療后期影響的成因，以及更好地預防和治療，科學(xué)家們利用斑馬魚(yú)研究藥物，讓攜帶癌癥的老鼠在跑步機上行走，探究幸存者的細胞，并測試新被診斷的兒童患者的DNA。科學(xué)家和醫生無(wú)不在走鋼絲，努力確保兒童患者未來(lái)幾十年的健康。

       16歲時(shí)，Aune就被診斷為霍奇金淋巴瘤，治療過(guò)程中體重下降了30公斤。隨后的幾年里，他經(jīng)歷了甲狀腺問(wèn)題，并在35歲時(shí)接受了三重心臟搭橋手術(shù)。盡管治療導致了不孕不育，但他現在有兩對雙胞胎，來(lái)自于化療和放療前儲存的精子。“改變生活軌跡，這是我們面對腫瘤必須學(xué)會(huì )的事”，Aune表示。

       治療如何影響生長(cháng)體

       2006年，物理治療師和流行病學(xué)家Kari Ness第一次接觸了兒童癌癥幸存者。Ness了解，由于治療過(guò)程中健康細胞的DNA受損，約三分之一的幸存者可能將在50歲后再次患上第二種癌癥；近10%的患者甲狀腺功能不活躍；約15%有心臟功能障礙。相比不需要腦部放射治療的幸存者，接受腦部放射治療的幸存者成年機會(huì )往往更小。而接受骨髓移植的兒童，發(fā)生并發(fā)癥的風(fēng)險特別高，包括不孕和腎衰竭。

       與幸存者見(jiàn)面時(shí)，Ness大為吃驚，“他們看起來(lái)像老年人，皮膚起皺，走路緩慢，有著(zhù)大多數老年人特有的病態(tài)”。此外，他們的心臟負荷測試和肌肉力量評估的結果，也相似于70~80歲的人。

       Ness調查發(fā)現，在癌癥治療過(guò)程中，年輕患者肌肉質(zhì)量下降，治療結束后，也似乎難以再有健壯的肌肉。而數年后，神經(jīng)系統功能也會(huì )下降，由于喪失認知功能，反應變得遲緩。2013年，Ness及其同事的一則報告顯示，在1922名平均年齡為33歲的兒童癌癥幸存者中，約10%被認為身體虛弱，30%耐力和肌肉質(zhì)量下降。這些癥狀與65歲以上的人相當。

       Ness認為，快速衰老的根源在于癌癥治療：在殺死癌細胞的同時(shí)，化療和放療會(huì )損害大量健康細胞。受損的細胞通常進(jìn)入衰老狀態(tài)，作為保護機制以消耗更少的能量。根據細胞老化研究的結果，Ness推測在兒童癌癥幸存者中，衰老的細胞會(huì )與周?chē)钠渌毎ㄓ崳贿@些“老化”細胞也會(huì )釋放出分子，從而引起與健康老化有關(guān)的低度炎癥。

       Ness和同事正在研究一種名為p16蛋白質(zhì)生物老化標志物；這個(gè)標志物在年輕人中通常無(wú)法檢測到。但在一些年輕幸存者的血液中，研究人員找到此標志物——這表明其細胞可能沿著(zhù)類(lèi)似老年人的運動(dòng)軌跡。

       癌癥生物學(xué)家Kristopher Sarosiek正在探索治療過(guò)程中細胞損傷與持續衰弱之間的不同聯(lián)系。作為博士后，他研究了一種叫做細胞凋亡的細胞自我破壞形式。健康成年人，即使細胞受損，也依舊能抵抗凋亡，但在健康幼鼠的發(fā)育組織中，他發(fā)現，“細胞凋亡路徑異常活躍。”

       其原因在于，幼鼠和幼童正在成長(cháng)，他們的身體必須清除任何新生成的功能失調細胞，細胞凋亡正好完成了這一點(diǎn)。抗癌治療激活癌細胞的凋亡，也激活了健康發(fā)育組織，使年輕癌癥患者面臨組織受損的高風(fēng)險。Kristopher Sarosiek列舉了一個(gè)經(jīng)典例子：“對成年人來(lái)說(shuō)，高水平的大腦放療會(huì )帶來(lái)輕微的腦神經(jīng)認知損傷，但如果對兒童做同樣的事，他們的認知能力就會(huì )被破壞”。Kristopher Sarosiek正在研究，在一個(gè)老鼠放射治療的模型中，兒童癌癥治療如何激活健康組織中的細胞凋亡。

       而不管是什么原因造成，在治療過(guò)程中失去健康細胞都會(huì )導致長(cháng)期的影響。Lipshultz發(fā)現，服用一種名為anthracyclines化學(xué)藥物的兒童，其心肌細胞的喪失，最初可能根本沒(méi)有任何癥狀，而隨著(zhù)時(shí)間的推移，問(wèn)題逐漸出現。心臟的生長(cháng)是通過(guò)拉伸現有的肌肉細胞，而非制造新的肌肉細胞，兒童患者一旦長(cháng)大成人，心臟的質(zhì)量就不足以容納身體的大小。Lipshultz還發(fā)現，一些幸存者的心臟壁變薄或心肌受到不可逆轉的損傷，從而進(jìn)一步加重了器官的壓力。

       新探索：全力將影響降到

       不可能對癌癥置之不理。但了解哪些兒童的治療可能導致嚴重影響，可以幫助醫生將其影響降至。

       在Carleton醫院，治療導致37%的癌癥兒童永久性聽(tīng)力喪失。2000年代中期，Carleton發(fā)起了一項DNA搜索，尋找可以提高或降低因化療導致聽(tīng)力喪失和心臟問(wèn)題風(fēng)險的基因變體。2014年，作為研究的一部分，他和同事們開(kāi)始在英國 Columbia 兒童醫院為所有新診斷的癌癥患者提供檢測。

       其中13個(gè)月大的 Aeson Moen，脊椎旁有一個(gè)大腫塊，就在心臟后面。診斷結果為高風(fēng)險神經(jīng)母細胞瘤，一種致命的兒童癌癥。但放射肯定會(huì )擊中Aeson Moen的心臟，同時(shí)大劑量的蒽環(huán)類(lèi)藥物也會(huì )也會(huì )帶來(lái)心臟損傷。

       隨后的基因測試更顯示出，Aeson Moen攜帶了兩種蒽環(huán)類(lèi)藥物心臟**基因變體，這意味著(zhù)將有89%的概率出現嚴重心臟損傷。放射也只會(huì )使得這一數字上升。

       隨后Carleton醫院從歐洲找到一種替代方案：?jiǎn)蝿┝枯飙h(huán)類(lèi)藥物同其他化療和放療相結合。

       醫院向倫理學(xué)家征求意見(jiàn)。最終，Aeson Moen接受了無(wú)蒽環(huán)類(lèi)藥物的治療，此外還接受了多輪的放射、化療以及一次干細胞移植。4年后，Aeson Moen已擺脫癌癥，且心臟健康。

       今年，Carleton也將基因檢測擴展到加拿大的另外九家兒童醫院。

       還有一項啟動(dòng)于1994年的兒童癌癥幸存者研究（CCSS），這項研究包含了美國和加拿大1970年到1999年診斷出的25000多名兒童癌癥幸存者。CCSS的首席研究員表示，到今年年底，CCSS將對8000多個(gè)外顯子的蛋白質(zhì)編碼DNA進(jìn)行測序。

       （One study of 1700 people ages 18 to 60 explored how treatments toxic to an organ system—chemotherapy, radiation, or both—led to problems in the years ahead. The bars show the frequency of certain complications.）

       兒科腫瘤學(xué)家Jason Berman曾表示，“我們無(wú)法讓每位患者都擺脫蒽環(huán)類(lèi)藥物，但我們可以提供保護性藥物，特別是易受**影響的患者。”

       目前，在斑馬魚(yú)實(shí)驗中，Jason Berman發(fā)現兩種藥物，可以與蒽環(huán)類(lèi)藥物一起使用，在不降低化療對癌細胞影響的同時(shí)，保護魚(yú)的心臟不受損害。

       一種名為dexazoxane的類(lèi)似藥物已經(jīng)上市。該藥物在美國被批準用于降低乳腺癌患者的心臟損害，有時(shí)也提供給接受癌癥治療的兒童。現階段，醫生們正在研究，在治療多年后，dexazoxane對心臟問(wèn)題的治療效果。

       此外，兒科腫瘤學(xué)家Eugenie Kleinerman則正在研究，治療期間快步行走是否能保護骨癌患者的心臟功能。Eugenie Kleinerman曾治愈了一位年輕的肉瘤女性，但后者幾年后在籃球場(chǎng)上死于明顯的心臟病發(fā)作。

       2016年，《The New England Journal of Medicine》一則報道數據顯示，在20世紀70年代早期，12%的癌癥幸存兒童在診斷后15年內死亡，到90年代初，其治療率為6%。       

       最后，盡管45歲的Aune仍活在癌癥的影響下。但臨床試驗已表明，大多數霍奇金病人已不需要殘忍治療，到40多歲的時(shí)，女孩患乳腺癌的幾率也只有三分之一。

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